FARMACI PER L’EREZIONE
Questi farmaci permettono di raggiungere ed ottenere l’erezione, migliorare se insufficiente o debole ed aiutare a mantenere la stessa nelle situazioni di perdita dell’erezione o questa risulti difficoltosa durante il rapporto sessuale in termini di scarsa durata per completare in modo soddisfaciente l’esperienza con la propria partner. Tuattavia questi farmaci sono indicati soltanto qualora il problema di erezione è da considerarsi una disfunzione erettile con cause organiche (malattie dell’apparato uro-genitale o altre malattie con effetti secondari sulla libido e sul meccanismo che normalmente permette l’erezione). Questi farmaci possono non avere nessun effetto in quei pazienti dove il problema è di natura psicologica come ad esempio ansia e/o depressione.
In questo documento sono riportate tutte le indicazioni essenziali per conoscere le caratteristiche e l’uso dei farmaci ufficiali utilizzati per migliorare l’erezione (Levitra, Cialis, Viagra e Spedra).
E’ fondamentale comprendere che questi farmaci per poter fare effetto hanno comunque bisogno di una adeguata stimolazione sessuale e che l’uomo riesca a raggiungere un buon grado di eccitazione sessuale. Per questi motivi non è la soluzione giusta per i pazienti che presentano il loro problema di erezione come conseguenza di un disturbo di “Ansia da Prestazione”.
In questi pazienti è probabile che il farmaco non faccia l’effetto desiderato o che facciano effetto soltanto per un breve periodo iniziale. Nel paziente con ansia da prestazione sessuale si consiglia di valutare un Trattamento con Psicoterapia Cognitiva Comportamentale al fine di risolvere il problema di erezione (che è una conseguenza) intervendendo sul problema di ansia rispetto alla performance sessuale (che è la causa).
(Levitra, Cialis, Viagra e Spedra)
LEVITRA
– DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DEL LEVITRA
Levitra 5 mg compresse rivestite con film
– COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL LEVITRA
Ogni compressa contiene 5 mg di vardenafil (come cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti
– FORMA FARMACEUTICA DEL LEVITRA
Compressa rivestita con film.
Compresse rotonde di colore arancio, marcate con la croce BAYER da un lato e “5” dall’altro.
– INFORMAZIONI CLINICHE SUL LEVITRA
– Indicazioni terapeutiche sul Levitra
Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. La disfunzione erettile consiste nell’incapacità di raggiungere o mantenere un’erezione idonea per un’attività sessuale soddisfacente.
E’ necessaria la stimolazione sessuale affinché Levitra possa essere efficace.
– Posologia e modo di somministrazione del Levitra
Posologia del Levitra
Uso negli uomini adulti del Levitra
La dose raccomandata è 10 mg al bisogno, da assumere da 25 a 60 minuti prima dell’attività sessuale. In base all’efficacia ed alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 20 mg oppure ridotta a 5 mg. La dose massima raccomandata è di 20 mg. Il prodotto non deve essere somministrato più di una volta al giorno. Levitra può essere assunto indipendentemente dai pasti. Se viene assunto con un pasto ricco di grassi, l’effetto può manifestarsi con ritardo
Categorie particolari di pazienti per l’uso del Levitra
Anziani (≥65 anni)
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani. Tuttavia, un incremento fino alla dose massima di 20 mg deve essere valutato con attenzione, in funzione della tollerabilità individuale (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Compromissione della funzionalità epatica e uso del Levitra
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve e moderata (Child-Pugh A-B) si deve prendere in considerazione una dose iniziale di 5 mg. In base alla tollerabilità e all’efficacia, la dose può successivamente essere aumentata. La dose massima raccomandata in pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh B) è 10 mg Compromissione della funzionalità renale
Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina
<30 ml/min), si deve prendere in considerazione una dose iniziale di 5 mg. In base alla tollerabilità e all’efficacia, la dose può essere aumentata a 10 mg e successivamente a 20 mg.
Popolazione pediatrica
Levitra non è indicato nei soggetti di età inferiore ai 18 anni. Non esiste alcuna indicazione per l’uso di Levitra nei bambini.
Uso del Levitra nei pazienti in trattamento con altri medicinali
Uso del Levitra concomitante a inibitori del CYP3A4
Nell’impiego in associazione con inibitori del CYP3A4 come l’eritromicina o la claritromicina, la dose di vardenafil non deve superare i 5 mg.
Modo di somministrazione Per uso orale.
– Controindicazioni del Levitra
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La somministrazione concomitante di vardenafil con i nitrati o con le fonti di ossido di azoto (come il nitrito di amile) in qualsiasi forma è controindicata.
Levitra è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5)
I medicinali indicati per il trattamento della disfunzione erettile non devono essere utilizzati nei soggetti per i quali l’attività sessuale è sconsigliata (ad es. pazienti con gravi disturbi cardiovascolari, come angina instabile o grave insufficienza cardiaca [classe III o IV secondo la New York Heart Association]).
La sicurezza del vardenafil non è stata studiata nei pazienti che presentano le seguenti patologie e il suo utilizzo è quindi controindicato fino a quando non si renderanno disponibili ulteriori informazioni:
grave compromissione epatica (Child-Pugh C),
insufficienza renale terminale che richieda la dialisi,
ipotensione (pressione arteriosa <90/50 mmHg),
storia recente di ictus o infarto del miocardio (negli ultimi 6 mesi),
angina instabile e disturbi ereditari degenerativi accertati della retina, come la retinite pigmentosa.
L’uso concomitante di vardenafil e i potenti inibitori del CYP3A4 ketoconazolo e itraconazolo (forme orali) è controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni.
L’uso concomitante di vardenafil e inibitori dell’HIV proteasi come ritonavir e indinavir è controindicato, in quanto questi sono inibitori molto potenti del CYP3A4
– Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso del Levitra
Prima di considerare un trattamento farmacologico, devono essere eseguiti un’anamnesi ed un esame obiettivo, per diagnosticare la disfunzione erettile e stabilirne le potenziali cause.
Prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei loro pazienti, poiché esiste un certo rischio cardiaco associato all’attività sessuale. Il vardenafil ha proprietà vasodilatatorie che provocano lieve e transitoria diminuzione della pressione sanguigna. Pazienti con ostruzione dell’eiezione ventricolare sinistra, per esempio stenosi aortica e stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, possono risultare sensibili all’azione dei vasodilatatori, inclusi gli inibitori della fosfodiesterasi Tipo 5.
I medicinali indicati per il trattamento della disfunzione erettile devono essere impiegati con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (ad es.incurvamento, fibrosi dei corpi cavernosi o malattia di Peyronie), o nei pazienti che presentano patologie che possano predisporre al priapismo (ad es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).
La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di Levitra compresse rivestite con film con Levitra compresse orodispersibili o con altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. L’uso di queste associazioni è pertanto sconsigliato.
La tollerabilità della dose massima di 20 mg può essere minore nei pazienti anziani (≥65 anni).
Uso concomitante di alfa-bloccanti con il Levitra
L’uso concomitante di alfa-bloccanti e vardenafil può portare a ipotensione sintomatica in alcuni pazienti, in quanto entrambi i medicinali sono vasodilatatori. Il trattamento concomitante con vardenafil dovrebbe essere iniziato solo quando il paziente sia stabilizzato nella terapia con
alfa-bloccante, partendo dalla dose iniziale più bassa consigliata di 5 mg compresse rivestite con film. Il vardenafil può essere somministrato in qualsiasi momento con la tamsulosina o l’alfuzosina, mentre con altri alfa-bloccanti è opportuno prendere in considerazione un intervallo temporale fra le somministrazioni, quando il vardenafil viene prescritto in associazione. Nei pazienti che già assumono vardenafil ad una dose ottimale, l’alfa-bloccante dovrebbe essere iniziato alla dose più bassa. Un aumento graduale nella dose di alfa-bloccante può essere associato ad un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa nei pazienti che assumono vardenafil.
Uso concomitante di inbitori del CYP3A4
L’uso concomitante di vardenafil con potenti inibitori del CYP3A4 quali itraconazolo e ketoconazolo (forme orali) deve essere evitato, dato che una combinazione di questi medicinali porta a concentrazioni plasmatiche di vardenafil molto elevate Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di vardenafil in caso di somministrazione contemporanea di inibitori moderati del CYP3A4 come l’eritromicina e la claritromicina
E’ probabile che la concomitante assunzione di pompelmo o succo di pompelmo aumenti le concentrazioni plasmatiche di vardenafil. Questa associazione deve essere evitata Effetto sull’intervallo QTc
Dosi orali singole di 10 mg e 80 mg di vardenafil hanno dimostrato di prolungare l’intervallo QTc in media rispettivamente di 8 msec e 10 msec. Dosi singole di 10 mg di vardenafil, somministrate assieme a 400 mg di gatifloxacina, un principio attivo con effetti simili sull’intervallo QT, hanno mostrato un effetto additivo sul QTc di 4 msec, rispetto all’effetto di ciascuno dei due principi attivi assunti singolarmente. L’impatto clinico di questi cambiamenti del QT non è noto.
La rilevanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta e non può essere generalizzata a tutti i pazienti ed in tutte le circostanze, dato che questo dipende da fattori di rischio individuali e dalla suscettibilità che può essere presente ad un dato momento ed in ogni determinato paziente. E’ consigliabile evitare la somministrazione di medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc, incluso il vardenafil, in pazienti con rilevanti fattori di rischio, per esempio ipokaliemia, prolungamento congenito del tratto QT, concomitante somministrazione di medicinali antiaritmici di classe 1A (es: chinidina, procainamide) o classe III (es: amiodarone, sotalolo).
Effetto sulla vista con l’uso del Levitra
Disturbi della vista e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica sono stati segnalati in associazione all’uso di vardenafil e di altri inibitori della PDE5. Il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di Levitra e consultare immediatamente un medico
Effetto sul sanguinamento con l’uso del Levitra
Gli studi in vitro con piastrine umane indicano che il vardenafil non ha, di per sé, un effetto antiaggregante, ma ad alte concentrazioni (sovra-terapeutiche) potenzia l’effetto antiaggregante della fonte di ossido di azoto nitroprussiato di sodio. Nell’uomo, il vardenafil, da solo o in associazione con acido acetilsalicilico, non ha avuto alcun effetto sul tempo di sanguinamento. Non sono disponibili informazioni relative alla sicurezza della somministrazione di vardenafil nei pazienti con disturbi emorragici o con ulcera peptica attiva. Il vardenafil dev’essere pertanto somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Interazioni del Levitra –
Effetti di altri medicinali con l’uso del Levitra
Studi in vitro
Il vardenafil viene metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici attraverso il citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con qualche contributo delle isoforme CYP3A5 e CYP2C. Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del vardenafil.
Studi in vivo
La somministrazione di indinavir (800 mg 3 volte al giorno), inibitore delle proteasi dell’HIV e potente inibitore del CYP3A4, insieme con vardenafil (10 mg compresse rivestite con film), ha dato luogo ad un incremento di 16 volte della AUC e di 7 volte della Cmax del vardenafil. A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici di vardenafil erano scesi a circa il 4% del livello plasmatico massimo (Cmax).
La somministrazione contemporanea di vardenafil con ritonavir (600 mg 2 volte al giorno), ha dato luogo ad un incremento di 13 volte della Cmax e ad un incremento di 49 volte della AUC 0-24 del vardenafil quando somministrato in concomitanza con 5 mg di vardenafil. L’interazione è una conseguenza del blocco del metabolismo epatico del vardenafil da parte del ritonavir, inibitore molto potente del CYP3A4 che inibisce anche il CYP2C9. Il ritonavir prolunga significativamente l’emivita del vardenafil fino a 25,7 ore
La somministrazione di ketoconazolo (200 mg), potente inibitore del CYP3A4, insieme con vardenafil (5 mg), ha dato luogo ad un incremento di 10 volte della AUC e di 4 volte della Cmax del vardenafil
Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione, si deve ritenere che l’uso di altri potenti inibitori del CYP3A4 (come l’itraconazolo) dia luogo a livelli plasmatici di vardenafil paragonabili a quelli prodotti dal ketoconazolo. L’uso concomitante di vardenafil con potenti inibitori del CYP3A4 quali itraconazolo e ketoconazolo (uso orale) deve essere evitato. L’uso concomitante di vardenafil con itraconazolo o ketoconazolo è controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni.
La somministrazione di eritromicina (500 mg 3 volte al giorno), un inibitore del CYP3A4, insieme con vardenafil (5 mg), ha dato luogo ad un incremento di 4 volte della AUC e di 3 volte della Cmax del vardenafil. Sebbene non sia stato condotto uno specifico studio di interazione, si deve ritenere che la somministrazione concomitante di claritromicina dia luogo a effetti simili sulla AUC e sulla Cmax del vardenafil. Quando il vardenafil viene usato in combinazione con un inibitore moderato del CYP3A4 come l’eritromicina o la claritromicina, può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). La cimetidina (400 mg 2 volte al giorno), un inibitore aspecifico del citocromo P450, somministrata insieme con vardenafil (20 mg) a volontari sani, non ha avuto effetto sulla AUC e sulla Cmax del vardenafil.
Il succo di pompelmo, essendo un debole inibitore del metabolismo del CYP3A4 intestinale, può portare ad un modesto incremento dei livelli plasmatici di vardenafil.
La farmacocinetica del vardenafil (20 mg) non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante con l’H2-antagonista ranitidina (150 mg 2 volte al giorno), con la digossina, il warfarin, la glibenclamide, l’alcol (media dei livelli ematici massimi di alcol di 73 mg/dl) o singole dosi di antiacido (magnesio idrossido/alluminio idrossido).
Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione con tutti i prodotti medicinali, l’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica del vardenafil in seguito alla somministrazione concomitante con i seguenti medicinali: acido acetilsalicilico,
ACE-inibitori, beta-bloccanti, deboli inibitori del CYP3A4, diuretici e medicinali per il trattamento del diabete (sulfoniluree e metformina).
Effetti del Levitra su altri medicinali
Non sono disponibili dati sull’interazione tra vardenafil ed inibitori aspecifici delle fosfodiesterasi, come la teofillina o il dipiridamolo.
Studi in vivo
In uno studio condotto su 18 volontari sani maschi, non si è osservato potenziamento dell’effetto di riduzione della pressione arteriosa della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg), in seguito alla somministrazione di vardenafil (10 mg) a diversi intervalli di tempo (da 1 a 24 ore) prima della dose di nitroglicerina. 20 mg di vardenafil compresse rivestite con film hanno potenziato l’effetto di riduzione della pressione arteriosa della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg), assunta 1 e 4 ore dopo la somministrazione di vardenafil a pazienti sani di mezza età. Non è stato osservato alcun effetto sulla pressione sanguigna quando la nitroglicerina è stata assunta 24 ore dopo la somministrazione di una singola compressa rivestita con film da 20 mg. Tuttavia, non essendo disponibili informazioni
riguardo ad un possibile potenziamento da parte del vardenafil degli effetti ipotensivi dei nitrati nei pazienti, l’uso concomitante con questa classe di farmaci è controindicato.
Il nicorandil è un ibrido che ha effetto come nitrato e come farmaco che attiva i canali di potassio. In qualità di nitrato può causare gravi interazioni quando somministrato insieme al vardenafil.
Dato che la monoterapia con alfa-bloccanti può provocare marcata riduzione della pressione arteriosa, specialmente ipotensione posturale e sincope, sono stati condotti studi di interazione tra alfa-bloccanti e vardenafil. In due studi d’interazione in volontari sani normotesi, dopo titolazione forzata ad alti dosaggi degli alfa-bloccanti tamsulosina o terazosina, è stata segnalata ipotensione (in alcuni casi sintomatica) in un numero significativo di soggetti dopo somministrazione concomitante di vardenafil. Tra i soggetti trattati con terazosina, il riscontro di ipotensione era più frequente quando il vardenafil e la terazosina venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando la somministrazione era separata da un’intervallo di 6 ore.
Sulla base dei risultati di studi d’interazione condotti con vardenafil in pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH), in terapia stabile con tamsulosina, terazosina o alfuzosina, si è osservato che:
Quando il vardenafil (compresse rivestite con film) è stato somministrato a dosi di 5, 10 o 20
mg in aggiunta ad una terapia stabile con tamsulosina, non si è avuta riduzione sintomatica della pressione arteriosa, sebbene in 3/21 soggetti trattati con tamsulosina siano stati riscontrati valori pressori sistolici in ortostatismo transitoriamente inferiori a 85 mmHg.
Quando il vardenafil, alla dose di 5 mg (compresse rivestite con film), è stato somministrato contemporaneamente a terazosina 5 o 10 mg, un paziente su 21 ha manifestato ipotensione posturale sintomatica. Non si è osservata ipotensione quando la somministrazione di vardenafil 5 mg e terazosina era separata da un intervallo di 6 ore.
Quando il vardenafil (compresse rivestite con film) è stato somministrato a dosi di 5 o 10 mg in aggiunta ad una terapia stabile con alfuzosina, non si è avuta riduzione sintomatica della pressione arteriosa in confronto al placebo.
Pertanto, il trattamento concomitante con vardenafil dovrebbe essere iniziato solo quando il paziente sia in terapia stabile con alfa-bloccante, partendo dalla dose iniziale più bassa consigliata di 5 mg.
Levitra può essere somministrato in qualsiasi momento con la tamsulosina o l’alfuzosina , mentre con altri alfa-bloccanti è opportuno prendere in considerazione un intervallo temporale fra le somministrazioni, quando il vardenafil viene prescritto in associazione.
Non sono state evidenziate interazioni significative quando il warfarin (25 mg), che è metabolizzato dal CYP2C9, o la digossina (0,375 mg) sono stati somministrati insieme con il vardenafil (20 mg compresse rivestite con film). La biodisponibilità relativa della glibenclamide (3,5 mg) non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di vardenafil (20 mg). In uno studio specifico, in cui il vardenafil (20 mg) è stato somministrato insieme con nifedipina a lento rilascio (30 mg o 60 mg) in pazienti ipertesi, si è osservata una ulteriore riduzione della pressione sistolica in posizione supina di 6 mmHg e della pressione diastolica in posizione supina di 5 mmHg, accompagnata da un aumento della frequenza cardiaca di 4 bpm.
In seguito all’assunzione di vardenafil (20 mg compresse rivestite con film) insieme con alcol (media dei livelli ematici massimi di alcol di 73 mg/dl), il vardenafil non ha potenziato gli effetti dell’alcol sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca e la farmacocinetica del vardenafil non è stata modificata.
Il vardenafil (10 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di emorragia causato dall’acido acetilsalicilico (2 x 81 mg).
Gravidanza e allattamento e uso del Levitra
Non è indicato l’uso di Levitra nelle donne. Non sono disponibili studi con vardenafil nelle donne in gravidanza.
Non sono disponibili dati sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine con uso del Levitra
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Poiché nel corso degli studi clinici con vardenafil sono stati segnalati episodi di capogiro e di visione alterata, prima di guidare o di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a Levitra.
Effetti indesiderati del Levitra
Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici con Levitra compresse rivestite con film o Levitra 10 mg compresse orodispersibili sono state generalmente passeggere e di intensità lieve o moderata. La reazione avversa segnalata più comunemente è la cefalea, che si è manifestata nel 10% o più dei pazienti.
Le reazioni avverse sono classificate secondo la convezione MedDRA sulla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non 1/1.000,comune ( <1/10.000,1/100), raro (<1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:
Classificazione per sistemi e organi 1/10)Molto Comune ( 1/100 eComune (
< 1/10) 1/1.000 eNon Comune (
< 1/100)* Raro
1/10.000 e(
< 1/1.000)* Non nota
(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni Congiuntivite
Disturbi del sistema immunitario Edema allergico e angioedema Reazione allergica
Disturbi psichiatrici Disturbo del sonno Ansia
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Sonnolenza Parestesia e disestesia Sincope Convulsione Amnesia
Patologie dell’occhio Disturbo visivo Iperemia oculare Distorsioni della percezione cromatica
Dolore oculare e fastidio oculare Fotofobia Aumento della pressione intraoculare Aumento della lacrimazione Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica
Difetti visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Vertigine Sordità improvvisa
Patologie cardiache e alterazioni dei parametri correlati Palpitazione Tachicardia Infarto del miocardio Tachiaritmia ventricolare Angina pectoris
Patologie vascolari Vampate Ipertensione Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Dispnea Congestione sinusale Epistassi
Patologie gastrointestinal i Dispepsia Malattia da reflusso gastroesofageo Gastrite
Dolore gastrointestinale e addominale Diarrea
Vomito Nausea
Secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi Aumento della gamma- glutamiltransf erasi
Classificazione per sistemi e organi 1/10)Molto Comune ( 1/100 eComune (
< 1/10) 1/1.000 eNon Comune (
< 1/100)* Raro
1/10.000 e(
< 1/1.000)* Non nota
(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema
Eruzione cutanea Reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo Mal di schiena Aumento della creatin-fosfochinasi Mialgia
Aumentato tono muscolare e crampi
Patologie renali e urinarie Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Aumento dell’erezione Priapismo Emorragia dal pene Ematospermia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Sensazione di malessere Dolore toracico
Negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee della fase postmarketing, con l’uso tutti gli inibitori della PDE5, compreso vardenafil, sono state segnalate anche emorragia dal pene, ematospermia ed ematuria.
Alla dose di 20 mg di Levitra compresse rivestite con film, i pazienti anziani (≥ 65 anni) hanno manifestato con maggior frequenza cefalea (16,2% verso 11,8%) e capogiri (3,7% verso 0,7%), rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni).
In generale è stato osservato che l’incidenza degli eventi avversi (specialmente “capogiro”) è leggermente più alta nei pazienti con anamnesi di ipertensione.
Segnalazioni durante la fase di commercializzazione di un’altra specialità medicinale della stessa classe
Patologie vascolari e uso del Levitra
In associazione temporale con l’uso di un altro farmaco di questa classe, durante la fase di commercializzazione del prodotto, sono state segnalate gravi reazioni cardiovascolari, fra cui emorragia cerebrovascolare, morte cardiaca improvvisa, attacco ischemico transitorio, angina instabile ed aritmia ventricolare.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette con l’uso del Levitra
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V
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Sovradosaggio del Levitra
Negli studi condotti sui volontari con dosi singole fino a 80 mg al giorno di vardenafil (compresse rivestite con film), il farmaco è stato tollerato senza che comparissero reazioni avverse importanti.
Quando il vardenafil è stato somministrato a dosi superiori e con maggior frequenza rispetto al regime posologico raccomandato (40 mg compresse rivestite con film 2 volte al giorno), sono stati segnalati casi di dolore lombare intenso, peraltro non associato a tossicità muscolare o neurologica.
In caso di sovradosaggio, dovranno essere adottate le necessarie misure di supporto. La dialisi renale non accelera la clearance, poiché il vardenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato in misura significativa nelle urine.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DEL LEVITRA
Proprietà farmacodinamiche del Levitra –
Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci usati nella disfunzione erettile, codice ATC: G04B E09.
Il vardenafil è una terapia orale per migliorare la funzione erettile nei pazienti con disfunzione erettile. In condizioni normali, ovvero in presenza di una stimolazione sessuale, esso ripristina la funzione erettile compromessa grazie ad un aumento del flusso sanguigno al pene.
L’erezione del pene è un processo emodinamico. Durante la stimolazione sessuale, viene rilasciato ossido di azoto. Quest’ultimo attiva l’enzima guanil-ciclasi, che provoca un aumento dei livelli di guanosin monofosfato ciclico (cGMP) nei corpi cavernosi. Questo, a sua volta, produce il rilassamento della muscolatura liscia, consentendo un maggiore afflusso di sangue al pene. I livelli di cGMP sono regolati dalla velocità di sintesi, attraverso la guanil-ciclasi, e dalla velocità di degradazione, attraverso le fosfodiesterasi (PDE) che idrolizzano il cGMP.
Il vardenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5), la PDE predominante nei corpi cavernosi dell’uomo. Il vardenafil, tramite l’inibizione della PDE5, potenzia notevolmente l’effetto dell’ossido di azoto endogeno nei corpi cavernosi. Quando l’ossido di azoto viene rilasciato in risposta alla stimolazione sessuale, l’inibizione della PDE5 da parte del vardenafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi. E’ necessaria pertanto la stimolazione sessuale affinché il vardenafil possa produrre i suoi benefici effetti terapeutici.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il vardenafil è più potente sulla PDE5 di quanto non sia sulle altre fosfodiesterasi note (>15 volte rispetto alla PDE6, >130 volte rispetto alla PDE1, >300 volte rispetto alla PDE11 e >1.000 volte rispetto alle PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10).
In uno studio condotto con pletismografia peniena (RigiScan), già 15 minuti dopo la somministrazione di una dose di 20 mg di vardenafil si sono registrate, in alcuni soggetti, erezioni sufficienti per la penetrazione (rigidità del 60%). La risposta globale di questi soggetti al vardenafil è diventata statisticamente significativa rispetto al placebo 25 minuti dopo la somministrazione.
Vardenafil provoca una diminuzione lieve e transitoria della pressione sanguigna che, nella maggioranza dei casi, non si traduce in sintomi clinici. La media del decremento massimo della pressione arteriosa sistolica in posizione supina, in seguito a dosaggi di 20 e 40 mg di vardenafil, è stata pari a – 6,9 mmHg per 20 mg e – 4,3 mmHg per 40 mg di vardenafil, in confronto con il placebo. Questi effetti sono coerenti con l’effetto vasodilatatorio degli inibitori della PDE5 e sono probabilmente dovuti all’aumento dei livelli di cGMP nella cellule muscolari lisce. Dosi orali singole
e multiple di vardenafil fino a 40 mg non hanno prodotto effetti clinicamente rilevanti sugli ECG di volontari sani.
Uno studio randomizzato, in crossover, in doppio cieco e in singola dose, eseguito con 59 volontari sani ha confrontato gli effetti sul tratto QT di vardenafil (10 mg – 80 mg), sildenafil (50 mg e 400 mg) e placebo. La moxifloxacina (400 mg) è stata inclusa come controllo attivo interno. Gli effetti sul tratto QT sono stati misurati un’ora dopo la somministrazione (tmax
medio per vardenafil). L’obiettivo primario di questo studio è stato escludere un effetto superiore a 10 msec (per dimostrare, quindi, la mancanza di effetto) di una singola dose orale di 80 mg di vardenafil sul tratto QT in confronto a placebo, misurato in base alla variazione nella formula di correzione di Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) dal basale rispetto ad una ora dopo la somministrazione. Il vardenafil ha dimostrato un aumento del QTc (Fridericia) di 8 msec (90% CI: 6-9) e 10 msec (90% CI: 8-11) alle dosi di 10 e 80 mg in confronto a placebo e un aumento nel QTc di 4 msec (90% CI: 3-6) e 6 msec (90% CI: 4-7) alla dose di 10 mg e 80 mg in confronto a placebo, un’ora dopo la somministrazione della dose. Al tmax
media nel QTcF di vardenafil 80 mg risultava al di fuori dei limiti stabiliti nello studio (media
10 msec, 90% CI: 8-11). Nessun valore al di fuori dei limiti è stato riscontrato usando la formula di correzione individuale.
In un altro studio post-marketing in 44 volontari sani, dosi singole di 10 mg di vardenafil o 50 mg di sildenafil sono state somministrate assieme a 400 mg di gatifloxacina, un farmaco con effetti simili sull’intervallo QT. Sia il vardenafil sia il sildenafil hanno provocato un incremento dell’effetto sul QTc Friedericia di 4 msec (vardenafil) e 5 msec (sildenafil), rispetto all’effetto di ciascun farmaco assunto singolarmente. Il reale impatto clinico di questi cambiamenti è sconosciuto.
Ulteriori informazioni sugli studi clinici con vardenafil 10 mg compresse orodispersibili L’efficacia e la sicurezza di vardenafil 10 mg compresse orodispersbili sono state dimostrate
separatamente in un’ampia popolazione in due studi randomizzati che hanno coinvolto 701 pazienti con disfunzione erettile trattati fino a 12 settimane. La distribuzione dei pazienti nei sottogruppi predefiniti includeva pazienti anziani (51%), pazienti con anamnesi di diabete mellito (29%), di dislipidemia (39%) e di ipertensione (40%).
Nella valutazione complessiva dei dati dei due studi clinici con vardenafil 10 mg compresse orodispersibili, i punteggi IIEF-EF ottenuti con vardenafil 10 mg compresse orodispersibili sono risultati significativamente più alti rispetto al placebo.
Nel 71% di tutti i tentativi di rapporto sessuale riportati negli studi clinici si è avuta una penetrazione soddisfacente rispetto al 44% di tutti i tentativi nel gruppo placebo. Risultati analoghi sono stati osservati anche nei sottogruppi, nei pazienti anziani (65%), nei pazienti con anamnesi di diabete mellito (63%), di dislipidemia (66%) e di ipertensione (70%) si è avuta una penetrazione soddisfacente in tutti i tentativi di rapporto sessuale.
Con vardenafil compresse orodispersibili circa il 63% dei tentativi di rapporto sessuale riportati ha avuto esito postivo in termini di mantenimento dell’erezione rispetto al 26% circa di tutti i tentativi del gruppo placebo. Nei sottogruppi predefiniti di pazienti si è avuto esito positivo in termini di mantenimento dell’erezione nel 57% (pazienti anziani), 56%(pazienti con anamnesi di diabete mellito), 59% (pazienti con anamnesi di dislipidemia) e 60% (pazienti con anamnesi di ipertensione)
di tutti i tentativi riportati utilizzando vardenafil 10 mg compresse orodispersibili.
Ulteriori informazioni sugli studi clinici del Levitra
Negli studi clinici, il vardenafil è stato somministrato ad oltre 17.000 pazienti con disfunzione erettile (DE), di età compresa fra i 18 e gli 89 anni, molti dei quali presentavano molteplici patologie associate. Oltre 2500 pazienti sono stati trattati con vardenafil per un periodo di almeno sei mesi. Di questi, oltre 900 sono stati trattati per un anno o più.
Erano rappresentati i seguenti gruppi di pazienti: anziani (22%), ipertesi (35%), diabete mellito (29%), cardiopatia ischemica ed altre patologie cardiovascolari (7%), pneumopatia cronica (5%), iperlipidemia (22%), depressione (5%), prostatectomia radicale (9%). I seguenti gruppi non erano ben rappresentati negli studi clinici: anziani (> 75 anni, 2,4%) e pazienti con determinate condizioni cardiovascolari. Non sono stati eseguiti studi clinici in pazienti con patologie del SNC (eccetto la lesione midollare), pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o
epatica, chirurgia pelvica (eccetto la prostatectomia con risparmio bilaterale dei fasci nervosi), trauma, radioterapia, diminuito desiderio sessuale o anomalie anatomiche del pene.
Negli studi pilota, il trattamento con vardenafil (compresse rivestite con film) ha dato luogo ad un miglioramento della funzione erettile in confronto al placebo. Nel piccolo numero di pazienti che ha avuto un rapporto fino a quattro-cinque ore dopo la somministrazione, la percentuale di successo per la penetrazione ed il mantenimento dell’erezione è stata coerentemente superiore rispetto al placebo.
Negli studi a dosaggio fisso (compresse rivestite con film), in una popolazione allargata di pazienti con DE, il 68% (5 mg), 76% (10 mg) e 80% (20 mg) dei pazienti ha ottenuto una penetrazione soddisfacente (SEP2) in confronto al 49% del placebo durante i 3 mesi dello studio. La capacità di
mantenere l’erezione (SEP 3) in questa popolazione allargata è stata ottenuta nel 53% (5 mg), 63% (10 mg) e 65% (20 mg) in confronto al 29% del placebo.
Dai dati assemblati dei principali studi di efficacia, la proporzione di pazienti che ha avuto una penetrazione soddisfacente in seguito alla somministrazione di vardenafil è stata la seguente: disfunzione erettile psicogena (77-87%), disfunzione erettile mista (69-83%) disfunzione erettile organica (64-75%), anziani (52-75%), patologia cardiaca ischemica (70-73%), iperlipidemia
(62-73%), pneumopatia cronica (74-78%), depressione (59-69%), e pazienti trattati in concomitanza con antiipertensivi (62-73%).
In uno studio clinico in pazienti con diabete mellito, il vardenafil ha migliorato significativamente rispetto al placebo il grado della funzionalità erettile, la capacità di ottenere e mantenere un’erezione
di durata sufficiente al completamento di un rapporto sessuale soddisfacente e la rigidità peniena. Per i pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di risposta alla capacità di ottenere e mantenere l’erezione è stata del 61% e 49% con 10 mg e del 64% e 54% con 20 mg di vardenafil, rispetto al 36% e 23% riportato con il placebo.
In uno studio clinico in pazienti prostatectomizzati, il vardenafil, a dosi di 10 mg e 20 mg, ha migliorato significativamente rispetto al placebo il grado della funzionalità erettile, la capacità di ottenere e mantenere un’erezione di durata sufficiente al completamento di un rapporto sessuale soddisfacente e la rigidità peniena. Per i pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di risposta alla capacità di ottenere e mantenere l’erezione è stata del 47% e 37% con 10 mg e del 48% e 34% con 20 mg di vardenafil, rispetto al 22 % e 10% riportato con il placebo.
In uno studio clinico a dosaggio flessibile in pazienti con lesione midollare, il vardenafil ha migliorato significativamente rispetto al placebo il grado della funzionalità erettile, la capacità di ottenere e mantenere un’erezione di durata sufficiente al completamento di un soddisfacente rapporto sessuale e la rigidità peniena. Il numero di pazienti tornati ad un punteggio IIEF normale (≥26) è stato pari al 53% per il vardenafil rispetto al 9% per il placebo. Per i pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di risposta alla capacità di ottenere e mantenere l’erezione è stata del 76% e 59% con vardenafil rispetto al 41% e 22% con il placebo, dato significativo da un punto di vista sia clinico che statistico (p<0,001).
L’efficacia e la tollerabilità del vardenafil sono state mantenute negli studi a lungo termine. Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi
con Levitra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la disfunzione erettile.
Proprietà farmacocinetiche del Levitra
Gli studi di bioequivalenza hanno dimostrato che la compressa orodispersibile di vardenafil da 10 mg non è bioequivalente alla compressa rivestita con film da 10 mg; quindi la formulazione orodispersibile non deve essere usata come equivalente di vardenafil 10 mg compresse rivestite con film.
Assorbimento del Levitra
Nel caso di vardenafil compresse rivestite con film, il vardenafil viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime già riscontrabili, in alcuni soggetti, dopo 15 minuti dalla somministrazione orale. Nel 90% dei casi, tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30-120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta è del 15%. Dopo somministrazione orale di vardenafil, nell’intervallo posologico raccomandato (5 – 20 mg), la AUC e la Cmax aumentano in modo pressoché proporzionale alla dose.
Quando le compresse rivestite con film di vardenafil vengono assunte con un pasto ricco di grassi (contenuto in grassi 57%) la velocità di assorbimento si riduce, con un incremento del tmax mediano di 1 ora e una riduzione media della Cmax del 20 %, senza modificazioni della AUC. Dopo un pasto contenente il 30% di grassi, la velocità e l’entità dell’assorbimento del vardenafil (tmax, Cmax e AUC) sono immodificate rispetto alla somministrazione a digiuno.
Il vardenafil viene rapidamente assorbito in seguito a somministrazione senza acqua delle compresse orodispersibili di vardenafil da 10 mg. Il tempo mediano per raggiungere la Cmax
varia da 45 a
90 minuti ed è simile o leggermente più prolungato (di 8-45 min) rispetto a quello delle compresse rivestite con film. Con le compresse orodispersibili da 10 mg l’AUC media del vardenafil è aumentata del 21-29% (nei pazienti con disfunzione erettile di mezza età e anziani) o del 44% (nei soggetti giovani sani) rispetto alle compresse rivestite con film, come risultato dell’assorbimento locale di una piccola quantità di farmaco nella cavità orale. Non si osserva una differenza costante nella Cmax media fra le compresse orodispersibili e le compresse rivestite con film.
Nei soggetti che hanno assunto vardenafil 10 mg compresse orodispersibili con un pasto ricco di grassi non si è osservato nessun effetto sull‘AUC e sul tmax del vardenafil, mentre con l’assunzione a stomaco pieno la Cmax si è ridotta del 35%. Sulla base di questi risultati vardenafil 10 mg compresse orodispersibili può essere assunto con o senza cibo.
Se le compresse orodispersibili di vardenafil da 10 mg vengono assunte con l’acqua, l’AUC si riduce del 29%, la Cmax rimane invariata e il tmax mediano diminuisce di 60 minuti rispetto all’assunzione senza acqua. Vardenafil 10 mg compresse orodispersibili deve essere assunto senza liquidi.
Distribuzione del Levitra
Il volume medio di distribuzione del vardenafil allo stato stazionario è pari a 208 l, ad indicare che il farmaco si distribuisce nei tessuti.
Il vardenafil ed il suo principale metabolita in circolo (M1) sono entrambi altamente legati alle proteine plasmatiche (circa il 95% per vardenafil o M1). Sia per il vardenafil che per M1, il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco.
Sulla base delle misurazioni effettuate in volontari sani 90 minuti dopo la somministrazione di vardenafil, nel liquido seminale dei pazienti potrà comparire al massimo lo 0,00012% della dose somministrata.
Biotrasformazione del Levitra
Il vardenafil, nelle compresse di rivestite con film, viene metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici attraverso il citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con qualche contributo delle isoforme CYP3A5 e CYP2C.
Il principale metabolita in circolo nell’uomo (M1) deriva dalla de-etilazione del vardenafil e viene ulteriormente metabolizzato, con un’emivita di eliminazione di circa 4 ore. Nel circolo sistemico, M1 è in parte presente sotto forma di glucuronide. Il metabolita M1 ha un profilo di selettività per le
fosfodiesterasi simile a quello del vardenafil ed una potenza in vitro per la fosfodiesterasi di tipo 5 pari a circa il 28% di quella del farmaco immodificato, contribuendo all’efficacia per il 7% circa.
In seguito all’assunzione di vardenafil 10 mg compresse orodispersibili, l’emivita terminale media del vardenafil varia da 4 a 6 ore.L’emivita di eliminazione del metabolita M1 è simile a quella del farmaco progenitore, essendo compresa fra 3 e 5 ore.
Eliminazione del Levitra
La clearance corporea totale del vardenafil è di 56 l/h con un’emivita terminale di circa 4-5 ore. Dopo somministrazione orale, il vardenafil viene eliminato sotto forma di metaboliti principalmente nelle feci (circa il 91-95% della dose somministrata) ed in misura minore nelle urine (circa il 2-6% della dose somministrata).
Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti
Uso del Levitra negli Anziani
La clearance epatica del vardenafil nei volontari sani anziani (65 anni ed oltre) è risultata ridotta rispetto a quella dei volontari sani più giovani (18 – 45 anni). In media, nei maschi anziani che
avevano assunto vardenafil compresse rivestite con film, la AUC del vardenafil è risultata del 52% e la Cmax del 34% superiore rispetto a quella rilevata nei maschi più giovani.
Nei pazienti anziani (65 anni o più) che avevano assunto le compresse orodispersibili di vardenafil l’AUC e la Cmax del vardenafil erano aumentate, rispettivamente, del 31-39% e del 16-21%, rispetto ai pazienti di età pari o inferiore ai 45 anni. Non si è riscontrato accumulo di vardenafil nel plasma di pazienti di età pari o inferiore ai 45 anni o pari o superiore ai 65 anni, a seguito dell’assunzione di una dose unica giornaliera di 10 mg di vardenafil compresse orodispersibili per 10 giorni.
Compromissione della funzionalità renale e uso del Levitra
Nei volontari con compromissione renale di grado da lieve a moderato (clearance della creatinina
30 – 80 ml/min), la farmacocinetica del vardenafil è risultata simile a quella di un gruppo di controllo con funzionalità renale normale. In pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) l’AUC media è risultata aumentata del 21% e la Cmax media diminuita del 23% in confronto ai volontari senza compromissione renale. Non si è osservata una correlazione statisticamente significativa fra la clearance della creatinina e l’esposizione al vardenafil (AUC e Cmax). La farmacocinetica del vardenafil nei pazienti per i quali è indicata la dialisi non è stata studiata.
Compromissione della funzionalità epatica e uso del Levitra
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B), è stata riscontrata una riduzione della clearance del vardenafil proporzionale al grado di compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), si è osservato un aumento della AUC e della Cmax del vardenafil del 17% e del 22% rispetto a quelle dei volontari sani di controllo. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B), si è osservato un aumento della AUC e della Cmax del vardenafil rispettivamente del 160% e del 133% rispetto ai corrispondenti valori dei volontari sani di controllo. La farmacocinetica del vardenafil nei pazienti con
grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) non è stata studiata.
Dati preclinici di sicurezza del Levitra
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE DEL LEVITRA
Eccipienti:
Compressa: Crospovidone Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra
Film di rivestimento: Macrogol 400 Ipromellosa
Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)
Incompatibilità del Levitra
Non pertinente.
Periodo di validità del Levitra
3 anni
Speciali precauzioni per la conservazione del Levitra
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Natura e contenuto della confezione del Levitra
Blister di PP/Alluminio in astucci da 2, 4, 8, 12 e 20 compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Istruzioni per l’uso e la manipolazione del Levitra
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO DEL LEVITRA
Bayer Pharma AG 13342 Berlin Germania
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO DEL LEVITRA
EU/1/03/248/001-004, 021
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE DEL LEVITRA
Data della prima autorizzazione: 6 marzo 2003 Data del rinnovo più recente: 6 marzo 2008
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CIALIS
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DEL CIALIS
CIALIS 10 mg compresse rivestite con film
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL CIALIS
Ogni compressa contiene 10 mg di tadalafil Eccipiente(i) con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 170 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti.
FORMA FARMACEUTICA DEL CIALIS
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse di colore giallo chiaro e a forma di mandorla, marcate “C 10” da un lato.
INFORMAZIONI CLINICHE DEL CIALIS
Indicazioni terapeutiche del Cialis
Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti.
E’ necessaria la stimolazione sessuale affinché tadalafil possa essere efficace. L’uso di CIALIS nelle donne non è indicato.
Posologia e modo di somministrazione del Cialis
Posologia
Uomini adulti
In generale, la dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti.
In quei pazienti in cui una dose di 10 mg di tadalafil non produce un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg. Il medicinale può essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale.
La massima frequenza di somministrazione è una volta al giorno.
Tadalafil 10 mg e 20 mg è indicato per essere usato prima di una prevista attività sessuale e non è consigliato per un continuo uso giornaliero.
Nei pazienti che prevedono un uso frequente di CIALIS (ad esempio, almeno due volte a settimana) potrebbe essere considerato adatto uno schema di somministrazione una volta al giorno con i dosaggi più bassi di CIALIS, in base alla scelta del paziente ed al giudizio del medico.
In questi pazienti la dose raccomandata è 5 mg assunta una volta al giorno all’incirca nello stesso momento della giornata. La dose può essere diminuita a 2,5 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale.
L’adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione giornaliero deve essere rivalutata periodicamente.
Popolazioni particolari
Uomini anziani e uso del Cialis
Nei pazienti anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose.
Uomini con insufficienza renale e uso del Cialis
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non sono richiesti aggiustamenti della dose. Per i pazienti con grave insufficienza renale la dose massima raccomandata è 10 mg. La somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è raccomandata nei pazienti con grave insufficienza renale.
Uomini con insufficienza epatica e uso del Cialis
La dose raccomandata di CIALIS è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di CIALIS in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica. La somministrazione una volta al giorno non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive.
Uomini diabetici e uso del Cialis
Nei pazienti diabetici non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di CIALIS nella popolazione pediatrica in relazione al trattamento della disfunzione erettile.
Modo di somministrazione e uso del Cialis
CIALIS è disponibile in compresse rivestite con film da 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg per uso orale.
Controindicazioni del Cialis
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Negli studi clinici è stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e del tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di CIALIS a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata.
CIALIS non deve essere usato negli uomini con malattie cardiache per i quali è sconsigliabile l’attività sessuale. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiaco associato all’attività sessuale in pazienti con una preesistente malattia cardiovascolare.
I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso di tadalafil è pertanto controindicato:
pazienti che hanno avuto infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni,
pazienti con angina instabile o che hanno avuto episodi di angina durante rapporti sessuali,
pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto insufficienza cardiaca di Classe 2 o maggiore secondo la classificazione della New York Heart Association,
pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (< 90/50 mm Hg) o ipertensione non controllata,
pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi.
CIALIS è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5.
Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso del Cialis
Prima del trattamento con CIALIS
Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico dovranno essere effettuati un’anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinare le cause che possono essere alla base della patologia.
Poiché esiste un grado di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il tadalafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna e pertanto potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati.
La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l’identificazione del trattamento appropriato a seguito di un’adeguata valutazione medica. Non è noto se CIALIS sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci vascolo-nervosi.
Problema Cardiovascolare e uso del Cialis
Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati riportati gravi eventi cardiovascolari, comprendenti infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi presentava fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. Tuttavia, non è possibile determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a questi fattori di rischio, a CIALIS, all’attività sessuale o alla combinazione di questi od altri fattori.
Nei pazienti che stanno assumendo alfa1-bloccanti, la somministrazione contemporanea di CIALIS può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. La combinazione di tadalafil e doxazosin non è raccomandata.
Vista e uso del Cialis
Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione all’uso di CIALIS ed altri inibitori della PDE5. Il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di CIALIS e consultare immediatamente un medico.
Insufficienza epatica e uso del Cialis
Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di CIALIS somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Se viene prescritto CIALIS, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive.
Priapismo e deformazioni anatomiche del pene e uso del Cialis
Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza.
CIALIS deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).
Uso con inibitori del CYP3A4
Si consiglia cautela nella prescrizione di CIALIS a pazienti che stanno usando potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo ed eritromicina) poichè è stato osservato un aumento dell’esposizione (AUC) al tadalafil quando i medicinali sono somministrati in combinazione.
CIALIS e altri trattamenti per la disfunzione erettile
La sicurezza e l’efficacia della combinazione del CIALIS con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere CIALIS in associazione con tali medicinali.
Lattosio
CIALIS contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza da Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con l’uso del Cialis
Come riportato di seguito, gli studi d’interazione sono stati condotti con 10 mg e/o 20 mg di tadalafil. Per quanto riguarda quegli studi d’interazione in cui è stata impiegata solo la dose di 10 mg di tadalafil, a dosi maggiori non possono essere completamente escluse interazioni clinicamente significative.
Effetti di altre sostanze sul tadalafil
Inibitori del citocromo P450
Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15 % la Cmax del tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax del tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22 % la Cmax del tadalafil (20 mg). Un inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax del tadalafil (20 mg). Sebbene le interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori delle proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come l’eritromicina, la claritromicina, l’itraconazolo e il succo di pompelmo devono essere somministrati insieme con cautela poiché è prevedibile che aumentino le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. Di conseguenza, l’incidenza delle reazioni avverse elencate nel paragrafo 4.8 potrebbe aumentare.
Trasportatori
Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella distribuzione del tadalafil non è noto. Esiste, quindi, la possibilità di interazione farmacologica mediata dall’inibizione di trasportatori.
Induttori del citocromo P450
Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto del 88 % l’AUC del tadalafil rispetto ai valori dell’AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa esposizione ridotta può far prevedere una riduzione dell’efficacia del tadalafil; non è noto il grado di riduzione dell’efficacia. Altri induttori del CYP3A4, come il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono anche ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil.
Effetti del tadalafil su altri medicinali
Nitrati
Negli studi clinici è stato osservato che il tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la somministrazione di CIALIS a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata. In base ai risultati di uno studio clinico in cui 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale in tempi diversi, questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Perciò, in un paziente cui è
stato prescritto un qualsiasi dosaggio di CIALIS (2,5 mg-20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dopo l’ultima dose di CIALIS prima di prendere in considerazione la somministrazione di nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio della situazione emodinamica.
Antipertensivi (inclusi i calcio-antagonisti) con l’uso del Cialis
La somministrazione contemporanea di doxazosin (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo degli alfa-bloccanti in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Pertanto questa combinazione non è raccomandata.
Negli studi d’interazione con alfuzosin e tamsulosin, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti. Si raccomanda comunque cautela quando tadalafil viene usato in pazienti trattati con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I trattamenti devono essere iniziati al minimo dosaggio e aggiustati progressivamente.
In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale del tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi dei medicinali antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di medicinali antipertensivi, inclusi i calcio-antagonisti (amlodipina), gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici (metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti dell’angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da soli o in combinazione con tiazidici, calcio-antagonisti, beta-bloccanti e/o alfa-bloccanti). Il tadalafil
(10 mg, eccetto che per gli studi con gli antagonisti dell’angiotensina II e l’amlodipina in cui è stata impiegata una dose di 20 mg) non ha avuto un’interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, il tadalafil (20 mg) è stato studiato in associazione con fino a 4 classi di antipertensivi. Nei soggetti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grado di controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna ben controllata la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna non controllata la riduzione era più grande, sebbene nella maggior parte dei soggetti questa riduzione non fosse associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente medicinali antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione degli alfa-bloccantiedi sopra-) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante. La valutazione dei dati degli studi clinici di fase 3 non ha mostrato nessuna differenza degli eventi avversi in pazienti che hanno assunto il tadalafil con o senza medicinali antipertensivi. Tuttavia, un’adeguata informazione clinica deve essere fornita ai pazienti in trattamento con medicinali antipertensivi riguardo ad una possibile diminuzione della pressione sanguigna.
Inibitori della 5-alfa reduttasi
In uno studio clinico di confronto tra tadalafil 5 mg somministrato insieme a finasteride 5 mg e placebo più finasteride 5 mg nel trattamento dei sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, non sono state identificate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato effetuato uno studio formale di interazione tra farmaci che valutasse gli effetti di tadalafil e gli inibitori della 5-alfa reduttasi (5-ARIs) tadalafil deve essere usato con cautela quando somministrato insieme a inibitori della 5-alfa reduttasi.
Substrati dl CYP1A2 (es. teofillina)
In uno studio clinico farmacologico, quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non si è verificata nessuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Sebbene questo effetto sia minore e non sia di alcuna rilevanza clinica in questo studio, dovrebbe essere considerato quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente.
Etinilestradiolo e terbutalina
E’ stato dimostrato che il tadalafil determina un aumento della biodisponibilità orale dell’etinilestradiolo; un aumento simile può essere atteso con la somministrazione orale di terbutalina, sebbene la conseguenza clinica di ciò sia incerta.
Alcool con l’uso del Cialis
Le concentrazioni di alcool (massima concentrazione ematica media di 0,08 %) non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni del tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcool. L’alcool è stato somministrato in modo da rendere massima la percentuale di assorbimento dell’alcool (a digiuno durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due ore dopo la somministrazione di alcool). Il tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione media della pressione sanguigna indotta dall’alcool (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcool [vodka] al 40 % in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono state osservate vertigini posturali ed ipotensione ortostatica.
Quando il tadalafil è stato somministrato con dosi inferiori di alcool (0,6 g/kg), non è stata osservata ipotensione e le vertigini si sono verificate con una frequenza simile a quella osservata somministrando alcool da solo. L’effetto dell’alcool sulla funzione cognitiva non è stato aumentato dal tadalafil (10 mg).
Medicinali metabolizzati dal citocromo P450
Non si ritiene che tadalafil determini un’inibizione clinicamente significativa o un’induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Gli studi hanno confermato che tadalafil non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450, inclusi i CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.
Substrati del CYP2C9 (es. R-warfarin)
Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) al S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin.
Aspirina
Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicico.
Medicinali antidiabetici
Non sono stati eseguiti studi di interazione specifica con medicinali antidiabetici.
Gravidanza e allattamento –
L’uso di CIALIS nelle donne non è indicato.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di tadalafil in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di CIALIS durante la gravidanza.
Allattamento
Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di tadalafil nel latte. Il rischio per i bambini in allattamento non può essere escluso. CIALIS non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità con l’uso del Cialis
Sono stati osservati nei cani effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità. Due studi clinici successivi suggeriscono che questo effetto è improbabile negli uomini, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine con l’uso del Cialis
CIALIS altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari. Prima di guidare e di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al CIALIS, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di vertigini sia stata simile per il placebo ed il tadalafil.
Effetti indesiderati con l’uso del Cialis
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno assunto CIALIS per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna sono state cefalea, dispepsia, mal di schiena e mialgia con un’incidenza che aumenta con l’aumento della dose di CIALIS. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. Il maggior numero di casi di cefalea riportati con CIALIS somministrato una volta al giorno si è verificato entro i primi 10- 30 giorni dall’inizio del trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella di seguito elenca le reazioni avverse osservate nelle segnalazione spontanee e negli studi clinici controllati con placebo (comprendenti un totale di 7116 pazienti trattati con CIALIS e 3718 pazienti trattati con placebo) per il trattamento della disfunzione erettile con somministrazione al bisogno e giornaliera e per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna con somministrazione giornaliera.
1/1.000,1/10), non comune (1/100, 1/10), comune (Convenzione sulla frequenza: molto comune (
1/1.000), molto raro (1/10.000, 1/100), raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Molto comune Comune Non comune Raro
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità Angioedema2
Patologie del sistema nervoso
Cefalea Capogiri Ictus1 (inclusi eventi emorragici),
Sincope,
Attacchi ischemici transitori 1, Emicrania2,
Convulsioni, Amnesia transitoria
Patologie dell’occhio
Visione offuscata, Sensazioni descritte come dolore oculare Alterazione del campo visivo, Gonfiore delle palpebre, Iperemia congiuntivale,
Neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION)2,
Occlusione vascolare retinica2
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Tinnitus Improvvisa perdita dell’udito
Patologie cardiache1
Tachicardia, Palpitazioni Infarto del miocardio, Angina pectoris instabile2, Aritmia ventricolare2
Molto comune Comune Non comune Raro
Patologie vascolari
Vampate di calore Ipotensione3, Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Congestione nasale Dispnea, Epistassi
Patologie gastrointestinali
Dispepsia, Malattia da reflusso gastro- esofageo Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash, Iperidrosi (sudorazione) Orticaria,
Sindrome di Stevens-Johnson2, Dermatite esfoliativa2
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mal di schiena, Mialgia, Dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie
Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Emorragia del pene, Emospermia Erezioni prolungate, Priapismo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Dolore toracico Edema facciale,
Morte cardiaca improvvisa
La maggior parte dei pazienti presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare.
La sorveglianza postmarketing ha segnalato reazioni avverse non osservate negli studi clinici controllati con placebo.
Riportata più comunemente quando tadalafil è somministrato a pazienti che stanno già assumendo medicinali antipertensivi.
Descrizione di selezionate reazioni avverse
Un’incidenza lievemente più alta di alterazioni dell’ECG, principalmente bradicardia sinusale, è stata riportata nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell’ECG non sono state associate con reazioni avverse.
Altre popolazioni particolari
I dati nei pazienti di età superiore ai 65 anni che hanno ricevuto tadalafil negli studi clinici, per il trattamento della disfunzione erettile o per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, sono limitati. Negli studi clinici con tadalafil 5 mg, assunto una volta al giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati riportati più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 75 anni.
Sovradosaggio con l’uso del Cialis
Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi.
In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DEL CIALIS
Proprietà farmacodinamiche –
Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci impiegati per la disfunzione erettile, Codice ATC: G04BE08.
Meccanismo d’azione del Cialis
Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosin monofosfato ciclico (cGMP)-specifica. Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, producendo così un’erezione. Il tadalafil non ha effetto in assenza di stimolazione sessuale.
Effetti farmacodinamici del Cialis
Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto.
L’effetto del tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi. Il tadalafil è più di
10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10.
Efficacia e sicurezza clinica con l’uso del Cialis
Per definire il periodo di risposta a CIALIS sono stati condotti tre studi clinici su 1054 pazienti in trattamento domiciliare. Tadalafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e della capacità di avere un rapporto sessuale ad esito positivo fino a 36 ore dopo la somministrazione della dose così come ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento della capacità dei pazienti di raggiungere e mantenere erezioni per un rapporto ad esito positivo fin da 16 minuti dopo la somministrazione della dose.
Tadalafil, somministrato a soggetti sani, rispetto al placebo non ha causato differenze significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mm Hg), della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mm Hg) e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca.
In uno studio per valutare gli effetti del tadalafil sulla funzione visiva con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde). Questo dato è in linea con la bassa affinità del tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (< 0,1 %).
Sono stati eseguiti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto sulla spermatogenesi di CIALIS, somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi). In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità, la morfologia spermatica e l’ormone FSH.
Il tadalafil, a dosi da 2 a 100 mg, è stato valutato in 16 studi clinici che hanno coinvolto 3.250 pazienti, includendo pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), eziologia, età (21-86 anni) ed etnia. La maggior parte dei pazienti riferiva di essere affetta da disfunzione erettile da almeno 1 anno. Negli studi di efficacia primaria sulla popolazione generale, l’81 % dei pazienti ha riportato che CIALIS ha migliorato le erezioni rispetto al 35 % con il placebo. Inoltre, i pazienti con disfunzione erettile di tutti i livelli di gravità hanno riportato un miglioramento delle erezioni durante l’assunzione di CIALIS (del 86 %, 83 % e 72 %, rispettivamente per gravità lieve, moderata e grave, in confronto al 45 %, 42 % e 19 % con il placebo). Negli studi di efficacia primaria, nei pazienti trattati con CIALIS il 75 % dei tentativi di rapporto sessuale sono stati ad esito positivo rispetto al
32 % con il placebo.
In uno studio di 12 settimane condotto su 186 pazienti (142 trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria ad una lesione del midollo spinale, il tadalafil ha migliorato in maniera significativa la funzione erettile portando ad una percentuale di rapporti sessuali ad esito positivo per soggetto, in media, del 48% nei pazienti trattati con tadalafil 10 o 20 mg (dosaggio flessibile, al bisogno) rispetto al 17% osservato nei pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della disfunzione erettile.
Proprietà farmacocinetiche del Cialis
Assorbimento con l’uso del Cialis
Il tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata.
La velocità e la durata dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto CIALIS può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata dell’assorbimento.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 63 l, indicando che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94 % del tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale. Meno dello 0,0005 % della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani.
Biotrasformazione
Il tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente del tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non è atteso che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita.
Eliminazione del Cialis
La clearance media del tadalafil, dopo somministrazione orale, è 2,5 l/ora e l’emivita media è 17,5 ore nei soggetti sani.
Il tadalafil è eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61 % della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36 % della dose).
Linearità/non linearità
I profili farmacocinetici del tadalafil nei soggetti sani sono lineari rispetto al tempo e alla dose. A dosi superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC) al tadalafil aumenta in proporzione alla dose. Le concentrazioni plasmatiche all’equilibrio sono raggiunte entro 5 giorni dalla somministrazione giornaliera.
I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in pazienti con disfunzione erettile sono simili a quelli rilevati nei soggetti senza disfunzione erettile.
Popolazioni particolari
Anziani con l’uso del Cialis
Soggetti sani anziani (65 anni o più), dopo somministrazione orale, hanno avuto una clearance del tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25 % rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio.
Insufficienza renale con l’uso del Cialis
In studi di farmacologia clinica, utilizzando una singola dose di tadalafil (da 5 a 20 mg), l’esposizione (AUC) al tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con con l’uso del Cialis lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a
50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti in emodialisi la Cmax è stata del 41 % più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil.
Insufficienza epatica con l’uso del Cialis
L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di CIALIS in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Se viene prescritto CIALIS, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio- rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti diabetici con l’uso del Cialis
L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19 % del valore dell’AUC nei soggetti sani. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio.
Dati preclinici di sicurezza con l’uso del Cialis
I dati non-clinici non mostrano nessun rischio particolare per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità per dosaggi ripetuti, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione.
Non c’è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, non fu osservato nessun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio fu circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg.
Non c’è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere pari o superiori a 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE –
Eccipienti –
Compressa:
lattosio monoidrato, croscaramellosa sodica, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.
Rivestimento con film: lattosio monoidrato, ipromellosa, triacetina,
diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), talco.
Incompatibilità –
Non pertinente.
Periodo di validità –
3 anni.
Speciali precauzioni per la conservazione –
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Natura e contenuto della confezione –
Blister di Alluminio/PVC/PE/PCTFE in astucci di 4 compresse rivestite con film.
Istruzioni per l’uso e la manipolazione –
Nessuna istruzione particolare.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO –
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten Paesi Bassi
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO –
EU/1/02/237/001 – AIC n. 035672017
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE –
Data della prima autorizzazione: 12 novembre 2002
Data dell’ultimo rinnovo: 12 novembre 2007
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VIAGRA
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DEL VIAGRA
VIAGRA
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL VIAGRA
VIAGRA 25 mg: ogni compressa contiene 25 mg di sildenafil sotto forma di citrato.
VIAGRA 50 mg: ogni compressa contiene 50 mg di sildenafil sotto forma di citrato.
VIAGRA 100 mg: ogni compressa contiene 100 mg di sildenafil sotto forma di citrato.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
FORMA FARMACEUTICA DEL VIAGRA
Compresse rivestite con film.
Le compresse da 25 mg sono rivestite con film e di colore blu, hanno forma di diamante arrotondato e sono marcate PFIZER da un lato e VGR 25 dall’altro.
Le compresse da 50 mg sono rivestite con film e di colore blu, hanno forma di diamante arrotondato e sono marcate PFIZER da un lato e VGR 50 dall’altro.
Le compresse da 100 mg sono rivestite con film e di colore blu, hanno forma di diamante arrotondato e sono marcate PFIZER da un lato e VGR 100 dall’altro.
INFORMAZIONI CLINICHE SUL VIAGRA
Indicazioni terapeutiche del Viagra
Trattamento di soggetti con disfunzione erettile, ovvero dell’incapacità a raggiungere o a mantenere un’erezione idonea per una attività sessuale soddisfacente. È necessaria la stimolazione sessuale affinché VIAGRA possa essere efficace.
Posologia e modo di somministrazione del Viagra
Uso orale.
Uso del Viagra negli adulti:
La dose raccomandata è 50 mg al bisogno, da assumere circa un’ora prima dell’attività sessuale.
In base all’efficacia ed alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 100 mg oppure ridotta a 25 mg.
La dose massima raccomandata è di 100 mg. Il prodotto non deve essere somministrato più di una volta al giomo. Se VIAGRA viene assunto insieme ai pasti, l’insorgenza dell’azione può essere ritardata rispetto all’assunzione a digiuno.
Uso del Viagra negli anziani:
Poiché la clearance del sildenafil è ridotta nei pazienti anziani. si deve utilizzare una dose iniziale da 25 mg. In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 50 mg e 100 mg.
Uso del Viagra nei pazienti con compromissione della funzionalità renale:
Le raccomandazioni posologiche descritte nel paragrafo Uso negli adulti valgono anche per i pazienti con compromissione renale lieve-moderata (clearance della creatinina = 30-80 ml/min).
Poiché la clearance del sildenafil è ridotta nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), si deve prendere in considerazione una dose da 25 mg. In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 50 mg e 100 mg.
Uso del Viagra nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica:
Poiché la clearance del sildenafil è ridotta nei pazienti con compromissione epatica (es. cirrosi), si deve prendere in considerazione una dose da 25 mg. In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 50 mg e 100 mg.
Uso nei pazienti pediatrici:
VIAGRA non è indicato nei soggetti di età inferiore a 18 anni.
Uso del Viagra in pazienti in trattamento con altri medicinali:
Con l’eccezione del ritonavir, per il quale la co-somministrazione con sildenafil è sconsigliata una dose iniziale di 25 mg deve essere considerata in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4.
Controindicazioni del Viagra
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
In accordo con gli effetti accertati sulla via ossido di azoto/guanosin monofosfato ciclico (cGMP) (vedi Sezione 5.1), è stato osservato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la co-somministrazione con i donatori di ossido di azoto (come il nitrito di amile) o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata.
I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, non devono essere utilizzati nei soggetti per i quali l’attività sessuale è sconsigliata (es. pazienti con gravi disturbi cardiovascolari, come angina instabile o grave insufficienza cardiaca).
La sicurezza d’uso del sildenafil non è stata studiata nei seguenti sottogruppi di pazienti e pertanto l’uso del prodotto è controindicato in questi pazienti: grave compromissione epatica, ipotensione (pressione sanguigna < 90/50 mmHg), storia recente di ictus o infarto del miocardio e disturbi ereditari degenerativi accertati della retina, come retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti presenta disturbi genetici delle fosfodiesterasi retiniche).
Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso del Viagra
Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, dovranno essere effettuati un’anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinare le cause che possono essere alla base della patologia.
Poiché esiste una percentuale di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno esaminare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il sildenafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna (vedi Sezione 5.1). Prima di prescrivere il sildenafil i medici dovranno considerare attentamente se questi effetti vasodilatatori possono avere conseguenze negative nei pazienti che presentano determinate condizioni di base, soprattutto in associazione all’attività sessuale. I pazienti maggiormente sensibili agli effetti vasodilatatori includono i pazienti con ostruzione della gittata sistolica (p.es. stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) o quelli affetti da atrofia multisistemica, una sindrome rara che si manifesta sotto forma di grave compromissione del controllo autonomico della pressione.
VIAGRA potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati.
Durante la fase di commercializzazione del prodotto, in associazione temporale all’uso di VIAGRA, sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, angina pectoris intermedia, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione ed ipotensione. La maggior parte di questi pazienti, ma non tutti, presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. È stato segnalato che molti eventi si sono verificati durante o subito dopo il rapporto sessuale e alcuni subito dopo l’assunzione di VIAGRA in assenza di attività sessuale. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati a questi o ad altri fattori.
I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, devono essere impiegati con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possano predisporre al priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).
La sicurezza e l’efficacia della combinazione del sildenafil con altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. Pertanto, l’uso di queste combinazioni è sconsigliato.
La somministrazione concomitante di sildenafil e ritonavir è sconsigliata.
Il sildenafil deve essere utilizzato con cautela in pazienti che assumono alfa-bloccanti perché in alcuni pazienti la somministrazione concomitante può causare ipotensione sintomatica (vedi Sezione 4.5). Il sildenafil (>25 mg) non deve essere utilizzato nelle 4 ore successive all’assunzione di un alfabloccante.
Gli studi con piastrine umane indicano che il sildenafil potenzia l’effetto antiaggregante del nitroprussiato di sodioin vitro. Non sono disponibili informazioni relative alla sicurezza della somministrazione di sildenafil nei pazienti con disturbi emorragici o con ulcera peptica attiva. Pertanto, il sildenafil deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Non è indicato l’uso di VIAGRA nelle donne.
Interazioni del Viagra
Effetti di altri medicinali sul sildenafil
Studi in vitro:
Il sildenafil è metabolizzato principalmente dagli isoenzimi 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del sildenafil.
Studi in vivo:
L’analisi farmacocinetica eseguita negli studi clinici indica una riduzione della clearance del sildenafil quando somministrato insieme agli inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene in questi pazienti non sia stato rilevato un aumento di incidenza degli eventi avversi, quando il sildenafil viene somministrato insieme agli inibitori del CYP3A4 si deve prendere in considerazione una dose iniziale da 25 mg.
Quando il ritonavir, un inibitore delle proteasi dell’HIV ed inibitore altamente specifico del citocromo P450, è stato somministrato insieme al sildenafil (100 mg in dose singola), allo stato stazionario (500 mg b.i.d.) è stato rilevato un incremento del 300% (pari a 4 volte) della Cmax del sildenafil ed un incremento del 1.000% (pari a 11 volte) della AUC plasmatica del sildenafil. A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici del sildenafil erano ancora circa 200 ng/ml, rispetto ai circa 5 ng/ml rilevati quando il sildenafil è stato somministrato da solo. Questo dato è in accordo con gli effetti marcati che il ritonavir esplica su una vasta gamma di substrati del citocromo P450. Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del ritonavir. Sulla base di questi risultati di farmacocinetica, la co-somministrazione di sildenafil e ritonavir non è raccomandata, ed in ogni caso la dose massima di sildenafil non deve superare i 25 mg nell’arco di 48 ore.
Quando il saquinavir, un inibitore delle proteasi dell’HIV ed inibitore del CYP3A4, è stato somministrato insieme al sildenafil (100 mg in dose singola), allo stato stazionario (1200 mg t.i.d.) è stato rilevato un incremento del 140% della Cmax del sildenafil ed un incremento del 210% della AUC del sildenafil. Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del saquinavir (vedi Sezione 4.2). È prevedibile che gli inibitori più potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo e l’itraconazolo, possano avere degli effetti maggiori.
Quando una singola dose di sildenafil da 100 mg è stata somministrata insieme all’eritromicina, inibitore specifico del CYP3A4, allo stato stazionario (500 mg due volte al giomo per 5 giorni) è stato rilevato un incremento del 182% dell’esposizione sistemica al sildenafil (AUC). Nei volontari sani maschi non è stato riscontrato alcun effetto dell’azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) su AUC, Cmax, tmax, costante di eliminazione o emivita del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo. La somministrazione concomitante di cimetidina (800 mg), inibitore del citocromo P450 ed inibitore non specifico del CYP3A4, e sildenafil (50 mg) in volontari sani, ha causato un aumento del 56% delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil.
Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 del metabolismo della parete intestinale e pertanto può comportare modesti incrementi dei livelli plasmatici del sildenafil.
La somministrazione di dosi singole di antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha modificato la biodisponibilità del sildenafil.
Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione con tutti i prodotti medicinali, l’analisi farmacocinetica eseguita sulla popolazione non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica del sildenafil in seguito alla somministrazione concomitante con gli inibitori del CYP2C9 (es. tolbutamide, warfarin, fenitoina), gli inibitori del CYP2D6 (es. inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici), i diuretici tiazidici e simili, i diuretici dell’ansa e i diuretici risparmiatori di potassio, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, i calcioantagonisti, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici o gli induttori del metabolismo del CYP450 (es. rifampicina e barbiturici).
Effetti del sildenafil su altri medicinali
Studi in vitro:
Il sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 microM). Poiché alle dosi raccomandate si raggiungono concentrazioni plasmatiche di picco di circa 1 microM, è improbabile che VIAGRA possa alterare la clearance dei substrati di questi isoenzimi.
Non ci sono dati sulle interazioni tra il sildenafil e gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo.
Studi in vivo:
Non sono state osservate interazioni significative quando il sildenafil (50 mg) è stato somministrato insieme alla tolbutamide (250 mg) o al warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9. Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di emorragia causato dall’acido acetilsalicilico (150 mg).
Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato gli effetti ipotensivi dell’alcool in volontari sani con livelli ematici massimi di alcool corrispondenti in media a 80 mg/dl.
L’analisi dei dati relativi alle seguenti classi di farmaci antipertensivi non ha evidenziato alcuna differenza nel profilo di tollerabilità tra i pazienti che hanno assunto il sildenafil e quelli trattati con placebo: diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, antipertensivi (vasodilatatori e ad azione centrale), bloccanti neuroadrenergici, calcio-antagonisti e bloccanti degli alfa-adrenocettori. Nel corso di uno studio specifico di interazione, in cui il sildenafil (100 mg) è stato somministrato insieme all’amlodipina in pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva sulla pressione sistolica in posizione supina è stata di 8 mmHg. La corrispondente riduzione aggiuntiva sulla pressione diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Queste riduzioni pressorie aggiuntive sono state sovrapponibili a quelle riscontrate quando il sildenafil è stato somministrato in monoterapia nei volontari sani.
La somministrazione concomitante di sildenafil in pazienti in terapia con alfa-bloccanti può causare in alcuni pazienti ipotensione sintomatica, in particolare con i dosaggi di sildenafil più elevati (>25 mg).
Ciò si verifica con maggiore probabilità entro le 4 ore successive all’assunzione di sildenafil.
Il sildenafil (100 mg) non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario degli inibitori delle proteasi dell’HIV, il saquinavir e il ritonavir, che sono entrambi substrati del CYP3A4.
In accordo con gli effetti accertati sulla via ossido di azoto/Cgmp è stato osservato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la co-somministrazione con i donatori di ossido di azoto o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedi Sezione 4.3).
Gravidanza e allattamento –
Non è indicato l’uso di VIAGRA nelle donne.
Negli studi sulla riproduzione condotti sui ratti e conigli in seguito alla somministrazione orale di sildenafil non sono stati riscontrati eventi avversi rilevanti.
Uso del Viagra ed effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
Poiché nel corso degli studi clinici con sildenafil sono stati segnalati episodi di capogiro e disturbi della vista, prima di guidare e di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al VIAGRA.
Effetti indesiderati del Viagra
In pazienti trattati al regime posologico raccomandato in studi clinici controllati verso placebo sono state segnalate reazioni avverse (incidenza = 1 %). Le reazioni avverse sono state di entità lievemoderata e l’incidenza e la gravità sono aumentate con la dose. Negli studi clinici con dosi fisse, la dispepsia (12 %) e i disturbi della vista (11 %) si sono verificati con una maggiore frequenza alla dose di 100 mg piuttosto che con dosaggi più bassi. Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati cefalea e vampate di calore: vedere Tabella 1.
Molto comuni: > 1/10
Comuni: > 1/100 e < 1/10
Non comuni: > 1/1000 e < 1/100
Rari: > 1/10.000 e < 1/1000
Molto rari: < 1/10.000
Tabella 1
Classificazione
organi MedDRA Reazione Avversa Sildenafil
(%)
N=3350 Placebo
(%)
N=2995
Disturbi del sistemanervoso
Molto comuni
Comuni
Cefalea
Capogiri 10,8
2,9 2,8
1,0
Disturbi oculari
Comuni Disturbi della vista
(maggiore brillantezza
della luce, offuscamento
della vista)
Cromatopsia (lieve e transitoria,
principalmente maggiore
intensità dei colori alla
vista) 2,5
1,1 0,4
0,03
Disturbi cardiaci Comuni Palpitazioni 1,0 0,2
Disturbi del sistemavascolare
Molto comuni Vampate di calore 10,9 1,4
Disturbi respiratori,del torace e del
mediastino
Comuni Congestione nasale 2,1 0,3
Disturbidell’apparato
gastrointestinale
Comuni Dispepsia 3,0 0,4
Ci sono state segnalazioni di dolori muscolari quando il sildenafil è stato somministrato con una frequenza maggiore di quella raccomandata.
Nel corso della sorveglianza post-marketing sono stati riportati i seguenti eventi avversi non comuni o rari:
Nella Tabella 2 sono riportate le frequenze e non i reali tassi di incidenza in quanto questi non possono essere calcolati con l’accuratezza degli studi clinici in cui si conoscono i numeri reali dei pazienti trattati.
Tabella 2
Disturbi del sistema
immunitario
Molto rari reazioni di ipersensibilità (incluso rash cutaneo)
Disurbi oculari
Non comuni dolore oculare arrossamento/infiammazione oculare
Disturbi cardiaci
Non comuni tachicardia
Molto rari infarto del miocardio, angina pectoris intermedia, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari
Disturbi del sistema
vascolare
Rari epistassi, episodi ipotensivi dopo l’uso del sildenafil in associazione ad alfa-bloccanti (vedi Sezioni 4.4 e 4.5)
Molto rari sincope, emorragia cerebrovascolare, ipertensione, ipotensione (vedi Sezione 4.4), attacco ischemico transitorio (vedi Sezione 4.4.)
Disturbi dell’apparato
gastrointestinale
Non comuni Vomito
Disurbi del sistema
riproduttivo e della
mammella
Molto rari erezioni prolungate, priapismo
Sovradosaggio del Viagra
Negli studi condotti sui volontari con dosi singole fino a 800 mg, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con dosi più basse, ma la percentuale di incidenza e la gravità degli eventi è aumentata. La somministrazione di dosi da 200 mg non ha determinato un aumento di efficacia, ma l’incidenza delle reazioni avverse (mal di testa, vampate di calore, capogiro, dispepsia, congestione nasale, disturbi della vista) è aumentata.
In caso di sovradosaggio dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto.
L’emodialisi non accelera la clearance renale perché il sildenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato nelle urine.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DEL VIAGRA
Proprietà farmacodinamiche del Viagra
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci impiegati per la disfunzione erettile. Codice ATC G04B E03
Il sildenafil rappresenta una terapia orale per la disfunzione erettile. In condizioni normali, ovvero in presenza di una stimolazione sessuale, il sildenafil ripristina una funzione erettile compromessa mediante un aumento del flusso sanguigno al pene.
Il meccanismo fisiologico responsabile dell’erezione del pene implica il rilascio di ossido di azoto (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. L’ossido di azoto a sua volta attiva l’enzima guanil-ciclasi che provoca un aumento dei livelli di guanosin monofosfato ciclico (cGMP), producendo il rilassamento della muscolatura liscia nel corpo cavernoso e consentendo quindi l’afflusso di sangue.
Il sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5) nel corpo cavernoso, dove la PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Il sildenafil agisce perifericamente sulle erezioni. Il Sildenafil non ha un effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso isolato dall’uomo, ma aumenta in modo efficace l’effetto rilassante dell’ossido di azoto (NO) su questo tessuto. Quando la via NO/cGMP viene attivata, come avviene con la stimolazione sessuale, l’inibizione della PDE5 da parte del sildenafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Pertanto è necessaria la stimolazione sessuale affinché il sildenafil possa produrre i suoi benefici effetti farmacologici previsti.
Gli studiin vitro hanno dimostrato che il sildenafil ha una selettività per la PDE5, la quale è coinvolta nel processo di erezione. Il suo effetto è superiore per la PDE5 rispetto alle altre fosfodiesterasi. Ha una selettività 10 volte superiore per la PDE6, coinvolta nella fototrasduzione della retina. Alle massime dosi raccomandate, ha una selettività 80 volte superiore per la PDE1 e oltre 700 volte per la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 è 4.000 volte superiore a quella per la PDE3, l’isoenzima della fosfodiesterasi cAMP specifico coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca.
Sono stati condotti due studi clinici per valutare appositamente l’intervallo di tempo successivo all’assunzione del farmaco entro il quale il sildenafil può produrre un’erezione in risposta allo stimolo sessuale. In uno studio condotto con pletismografia peniena (RigiScan) in pazienti a stomaco vuoto, il tempo medio di insorgenza nei soggetti in trattamento con sildenafil che hanno avuto erezioni con una rigidità del 60% (sufficiente per un rapporto sessuale) è stato di 25 minuti (range 12-37 minuti). In un altro studio con RigiScan, ancora a distanza di 4-5 ore dalla somministrazione il sildenafil ha prodotto un’erezione in risposta allo stimolo sessuale.
Il sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna che, nella maggior parte dei casi, non si traducono in effetti clinici. La media delle massime riduzioni sulla pressione sistolica in posizione supina dopo somministrazione orale di 100 mg di sildenafil è stata di 8.4 mmHg. La corrispondente variazione della pressione diastolica in posizione supina è stata di 5.5 mmHg. Queste riduzioni pressorie rientrano negli effetti vasodilatatori del sildenafil, probabilmente dovuti ai maggiori livelli di cGMP nella muscolatura vascolare liscia.
La somministrazione di dosi singole orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetti clinicamente rilevanti sull’ECG. In uno studio sugli effetti emodinamici di una singole dose orale di sildenafil 100 mg condotto su 14 pazienti con grave coronaropatia (CAD) (stenosi di almeno un’arteria coronarica > 70%), i valori della pressione sistolica e diastolica media a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Il sildenafil non ha alterato la gittata cardiaca e non ha compromesso la circolazione sanguigna attraverso le arterie coronariche stenotiche.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nei tempi di insorgenza dell’angina tra il sildenafil ed il placebo nel corso di uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 144 pazienti con disfunzione erettile ed angina cronica stabile sottoposti a test da sforzo che assumevano abitualmente farmaci antianginosi (ad eccezione dei nitrati).
In alcuni soggetti, con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 HUE, a distanza di un’ora dalla somministrazione di una dose da 100 mg sono state rilevate alterazioni lievi e transitorie della percezione cromatica (blu/verde), senza effetti evidenti a distanza di 2 ore dalla somministrazione. Si suppone che il meccanismo alla base di questa alterazione nella percezione dei colori sia correlato alla inibizione della PDE6, la quale è coinvolta nella fototrasduzione a cascata nella retina. Il sildenafil non altera l’acutezza visiva o il senso cromatico. In uno studio controllato verso placebo condotto su un esiguo numero di pazienti (n=9) con degenerazione maculare documentata in fase iniziale correlata all’età, l’impiego del sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha evidenziato alterazioni clinicamente significative ai test della vista (acutezza visiva, reticolo di Amsler, capacità di percepire i colori con simulazione delle luci del semaforo, perimetria di Humprey e fotostress).
Non è stato osservato alcun effetto sulla motilità o sulla morfologia dello sperma in seguito alla somministrazione di singole dosi orali di sildenafil da 100 mg in volontari sani.
Ulteriori informazioni sugli studi clinici
Negli studi clinici il sildenafil è stato somministrato ad oltre 3000 pazienti di età compresa tra 19 e 87 anni. I seguenti gruppi di pazienti sono stati inclusi: anziani (21%), pazienti con ipertensione (24%), diabete mellito (16%), cardiopatia ischemica e altre malattie cardiovascolari (14%), iperlipidemia (14%), lesioni del midollo spinale (6%), depressione (5%), resezione transuretrale della prostata (5%), prostatectomia radicale (4%). I seguenti gruppi di pazienti non sono stati significativamente rappresentati oppure sono stati esclusi dagli studi clinici: pazienti sottoposti a chirurgia pelvica, pazienti sottoposti a radioterapia, pazienti con grave compromissione renale o epatica e pazienti con specifiche condizioni cardiovascolari (vedi Sezione 4.3).
Negli studi clinici con dosi fisse, la percentuale dei pazienti che ha riportato un miglioramento è stata del 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), rispetto al 25% riportato con il placebo. Negli studi clinici controllati, la percentuale di interruzione dovuta al sildenafil è stata bassa e simile a quella riportata con il placebo.
In tutti gli studi clinici la percentuale dei pazienti che ha riportato un miglioramento durante il trattamento con il sildenafil è stata la seguente: disfunzione erettile psicogena (84%), disfunzione erettile mista (77%), disfunzione erettile organica (68%), anziani (67%), diabete mellito (59%), cardiopatia ischemica (69%), ipertensione (68%), TURP (61%), prostatectomia radicale (43%), lesioni del midollo spinale (83%), depressione (75%). La sicurezza e l’efficacia del sildenafil si è mantenuta negli studi a lungo termine.
Proprietà farmacocinetiche del Viagra
Assorbimento del Viagra:
Il sildenafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30-120 minuti (media 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (range 25-63%). Dopo somministrazione orale di sildenafil, quando il farmaco viene impiegato al range posologico raccomandato (25-100 mg), la AUC e la Cmax aumentano in proporzione alla dose.
Quando il sildenafil viene assunto insieme ai pasti, la velocità di assorbimento si riduce con un ritardo medio nel Tmax di 60 minuti ed una riduzione media della Cmax del 29%.
Distribuzione:
Il volume medio di distribuzione del sildenafil allo stato stazionario (Vd), ovvero la distribuzione nei tessuti, è pari a 105 l. In seguito all’impiego di una singola dose orale da 100 mg, la concentrazione plasmatica massima media di sildenafil è di circa 440 ng/ml (CV 40%). Poiché il sildenafil (ed il suo principale metabolita in circolo N-desmetil) è legato alle proteine plasmatiche per il 96%, questo determina una concentrazione plasmatica massima media del sildenafil libero pari a 18 ng/ml (38 nM). Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco.
Nei volontari sani che hanno ricevuto sildenafil (dose singola da 100 mg), nell’eiaculato ottenuto 90 minuti dopo la somministrazione sono state rilevate quantità inferiori allo 0.0002% (media 188 ng) della dose somministrata.
Metabolismo e uso del Viagra:
Il sildenafil viene metabolizzato principalmente dagli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il metabolita principale deriva dalla N-demetilazione del sildenafil. Questo metabolita ha un profilo di selettività per la fosfodiesterasi simile a quello del sildenafil ed una potenzain vitro per la PDE5 pari a circa il 50% di quella del farmaco immodificato.
Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita sono circa il 40% di quelle osservate per il sildenafil. Il metabolita N-desmetil viene ulteriormente metabolizzato, con un’emivita terminale di circa 4 ore.
Eliminazione:
La clearance corporea totale del sildenafil è di 41 l/h e l’emivita terminale è di 3-5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa il sildenafil viene eliminato sotto forma di metaboliti, principalmente nelle feci (circa l’80% della dose orale somministrata) ed in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose orale somministrata).
Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti
Anziani e uso del Viagra:
Nei volontari sani anziani (= 65 anni) è stata osservata una riduzione nella clearance del sildenafil, con concentrazioni plasmatiche del sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil di circa il 90% superiori a quelle rilevate nei volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze etàcorrelate nel legame con le proteine plasmatiche, il corrispondente incremento nelle concentrazioni plasmatiche del sildenafil libero è stato di circa il 40%.
Insufficienza renale e uso del Viagra:
Nei volontari con compromissione renale di grado lieve-moderato (clearance della creatinina = 30- 80 ml/min) non sono state rilevate alterazioni nella farmacocinetica del sildenafil dopo somministrazione di una singola dose orale da 50 mg. La AUC e la Cmax medie del metabolita Ndesmetil sono aumentate rispettivamente del 126% e del 73%, rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Tuttavia, a causa dell’elevata variabilità inter-soggetto, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. Nei volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con conseguenti incrementi medi della AUC (100%) e della Cmax (88%) rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Inoltre, la AUC e la Cmax del metabolita N-desmetil sono aumentate significativamente, rispettivamente del 79% e 200%.
Insufficienza epatica e uso del Viagra:
Nei volontari con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con un conseguente aumento della AUC (84%) e della Cmax (47%), rispetto a volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione epatica. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata.
Dati preclinici di sicurezza del Viagra:
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE –
Eccipienti –
Parte interna: cellulosa microcristallina, calcio idrogeno fosfato (anidro), sodio croscaramelloso, magnesio stearato.
Ricopertura: ipromellosa, titanio biossido (E171), lattosio, triacetina, lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132).
Incompatibilità
Non pertinente.
Periodo di validità –
5 anni.
Speciali precauzioni per la conservazione –
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per tenere al riparo dall’umidità.
Natura e contenuto della confezione –
Blister in Aclar/Alluminio in confezioni da 1, 4, 8 o 12 compresse.
Istruzioni per l’uso e la manipolazione –
Nessuna istruzione particolare.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO –
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regno Unito.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO –
1 compressa 25 mg – EU/1/98/077/001 – AIC n. 034076012/E
4 compresse 25 mg – EU/1/98/077/002 – AIC n. 034076024/E
8 compresse 25 mg – EU/1/98/077/003 – AIC n. 034076036/E
12 compresse 25 mg – EU/1/98/077/004 – AIC n. 034076048/E
1 compressa 50 mg – EU/1/98/077/005 – AIC n. 034076051/E
4 compresse 50 mg – EU/1/98/077/006 – AIC n. 034076063/E
8 compresse 50 mg – EU/1/98/077/007 – AIC n. 034076075/E
12 compresse 50 mg – EU/1/98/077/008 – AIC n. 034076087/E
1 compressa 100 mg – EU/1/98/077/009 – AIC n. 034076099/E
4 compresse 100 mg – EU/1/98/077/010 – AIC n. 034076101/E
8 compresse 100 mg – EU/1/98/077/011 – AIC n. 034076113/E
12 compresse 100 mg – EU/1/98/077/012 – AIC n. 034076125/E
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE –
14 settembre 1998/11 novembre 2003
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SPEDRA
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DELLO SPEDRA
SPEDRA 200 MG COMPRESSE
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DELLO SPEDRA
Ogni compressa contiene 200 mg di avanafil.
FORMA FARMACEUTICA DELLO SPEDRA
Compressa.
Compresse ovali di colore giallo pallido, con impresso su un lato “200”.
INFORMAZIONI CLINICHE DELLO SPEDRA
Indicazioni terapeutiche –
Trattamento della disfunzione erettile nell’uomo adulto.
Perché Spedra sia efficace, è necessaria la stimolazione sessuale.
Posologia e modo di somministrazione dello Spedra
Posologia dello Spedra
Uso nell’uomo adulto dello Spedra
La dose raccomandata è di 100 mg assunti al bisogno all’incirca 30 minuti prima dell’attività sessuale. In base all’efficacia e alla tollerabilità individuale, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 200 mg o ridotta a 50 mg. La frequenza di dosaggio massima raccomandata è di una volta al giomo. Perché si verifichi una risposta al trattamento, è necessaria la stimolazione sessuale.
Popolazioni particolari
Uomini anziani e uso dello Spedra (età ≥ 65 anni)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Sono disponibili dati limitati sui pazienti anziani con età superiore a 70 anni.
Compromissione renale e uso dello Spedra
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). Spedra è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). I pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, ma < 80ml/min) inseriti negli studi di fase 3 hanno mostrato una riduzione dell’efficacia rispetto a quelli con funzionalità renale normale.
Compromissione epatica e uso dello Spedra
Spedra è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B di Child-Pugh) devono iniziare il trattamento con la dose minima efficace e aggiustare la posologia in base alla tollerabilità.
Uso in uomini diabetici dello Spedra
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti diabetici.
Popolazione pediatrica e uso dello Spedra
Non esiste alcuna indicazione per l’uso di Spedra nel trattamento della disfunzione erettile nella popolazione pediatrica.
Uso dello Spedra in pazienti che utilizzano altri medicinali
Uso dello Spedra concomitante di inibitori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di avanafil con potenti inibitori del CYP3A4 (tra cui ketoconazolo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefadozone, nelfinavir, saquinavir e telitromicina) è controindicata (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).
Nei pazienti in trattamento concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 (tra cui eritromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir e verapamil), la dose massima raccomandata di avanafil non deve superare 100 mg, con un intervallo di almeno 48 ore tra le dosi.
Modo di somministrazione dello Spedra
Uso orale. Se Spedra viene assunto con il cibo, l’insorgenza dell’efficacia potrebbe essere ritardata rispetto all’assunzione a digiuno.
Controindicazioni dello Spedra
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Pazienti che stanno utilizzando donatori di ossido nitrico (come nitrito di amile) o nitrati organici in qualsiasi forma.
Prima di prescrivere Spedra, il medico deve prendere in considerazione il potenziale rischio cardiaco legato all’attività sessuale nei pazienti con preesistenti malattie cardiovascolari.
L’uso di avanafil è controindicato in:
– pazienti che hanno sofferto di infarto miocardico, ictus o aritmia potenzialmente fatale nei 6 mesi precedenti l’assunzione;
– pazienti con ipotensione (pressione arteriosa < 90/50 mmHg) o ipertensione (pressione arteriosa > 170/100 mmHg) a riposo;
– pazienti con angina instabile, angina da rapporto sessuale o insufficienza cardiaca congestizia di classe 2 o superiore secondo la New York Heart Association.
Pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C).
Pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Pazienti che hanno perso la vista in un occhio a causa di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) indipendentemente dal fatto che questo episodio sia stato correlato o meno alla precedente esposizione ad un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5).
Pazienti con disturbi ereditari degenerativi della retina.
Pazienti che utilizzano potenti inibitori del CYP3A4 (tra cui ketoconazolo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir e telitromicina).
Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso dello Spedra
Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, si devono effettuare un’anamnesi e un esame clinico per diagnosticare la disfunzione erettile e determinare le possibili cause sottostanti.
Condizione cardiovascolare uso dello Spedra
Prima di avviare un qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, il medico deve analizzare la condizione cardiovascolare dei pazienti, in quanto all’attività sessuale è associato un certo grado di rischio cardiaco. Avanafil possiede proprietà vasodilatatorie, che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione arteriosa potenziando quindi l’effetto ipotensivo dei nitrati. I pazienti con ostruzione della gittata ventricolare sinistra (ad es. stenosi aortica o stenosi subaortica ipertrofica idiopatica) possono essere sensibili all’azione dei vasodilatatori, inclusi gli inibitori della PDE5.
Priapismo e uso dello Spedra
I pazienti che presentano erezioni della durata di 4 ore o più (priapismo) devono rivolgersi immediatamente al medico. Se il priapismo non è trattato immediatamente, possono derivarne danni al tessuto del pene e perdita permanente della potenza sessuale. Avanafil deve essere usato con cautela in pazienti con deformazioni anatomiche del pene (come angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o in pazienti che presentano patologie che potrebbero predisporre al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).
Problemi della vista e uso dello Spedra
Difetti visivi e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) sono stati segnalati in correlazione all’assunzione di altri inibitori della PDE5. Il paziente deve essere avvisato che, in caso di comparsa improvvisa di difetti visivi, deve interrompere l’assunzione di Spedra e rivolgersi immediatamente al medico.
Effetti sul sanguinamento con l’uso dello Spedra
Studi sulle piastrine umane in vitro indicano che gli inibitori delle PDE5 non hanno di per sé alcun effetto sull’aggregazione piastrinica ma, a dosi sovra terapeutiche, potenziano l’effetto antiaggregante del donatore di ossido nitrico sodio nitroprussiato. Negli esseri umani, non sembra che gli inibitori della PDE5 influenzino il tempo di sanguinamento da soli o in associazione con acido acetilsalicilico.
Non vi sono informazioni sulla sicurezza della somministrazione di avanafil a pazienti con disturbi della coagulazione o con ulcera peptica attiva. Avanafil deve quindi essere somministrato a tali pazienti solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Riduzione o perdita improvvisa dell’udito con l’uso dello Spedra
I pazienti devono essere avvisati di interrompere l’assunzione di inibitori della PDE5, incluso avanafil, e rivolgersi immediatamente a un medico in caso di riduzione o perdita improvvisa dell’udito. Questi eventi, che possono essere accompagnati da tinnito e capogiri, sono stati segnalati in associazione temporale con l’assunzione di inibitori della PDE5. Non è possibile determinare se tali eventi siano correlati direttamente all’uso di inibitori della PDE5 o ad altri fattori.
Uso concomitante di alfa-bloccanti con l’uso dello Spedra
L’uso concomitante di alfa-bloccanti e avanafil può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti a causa di effetti vasodilatatori additivi. Si deve prestare attenzione a quanto segue:
• i pazienti che assumono alfa-bloccanti devono essere stabilizzati prima di iniziare l’assunzione di Spedra. I pazienti che mostrano instabilità emodinamica durante la terapia con soli alfa-bloccanti hanno un rischio maggiore di ipotensione sintomatica in caso di uso concomitante di avanafil;
• in quei pazienti che assumono alfa-bloccanti e sono stabilizzati, l’assunzione di avanafil deve essere iniziata alla dose più bassa (50 mg);
• in quei pazienti che assumono già una dose ottimizzata di Spedra, la terapia con alfa-bloccanti deve essere iniziata alla dose più bassa. Un aumento graduale della dose di alfa-bloccante può essere associato a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa durante l’assunzione di avanafil;
• la sicurezza dell’uso combinato di avanafil e di alfa-bloccanti può essere compromessa da altre variabili tra cui la deplezione del volume intravascolare e l’uso di altri medicinali antipertensivi.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di avanafil e di potenti inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo o ritonavir, è controindicata.
Uso concomitante di altri trattamenti per la disfunzione erettile
La sicurezza e l’efficacia del trattamento concomitante di Spedra con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati del fatto che non devono assumere Spedra in tali associazioni.
Uso concomitante di alcol con l’uso dello Spedra
Il consumo di alcol in associazione con avanafil può aumentare il rischio di ipotensione sintomatica. I pazienti devono essere informati del fatto che l’uso concomitante di avanafil e alcol può aumentare le possibilità di manifestare ipotensione, capogiri o sincope. I medici devono altresì informare i pazienti su cosa fare in caso di sintomi di ipotensione posturale.
Popolazioni non studiate
Avanafil non è stato studiato in pazienti con disfunzione erettile dovuta a lesione del midollo spinale o ad altri disturbi neurologici e in soggetti con compromissioni renale o epatica gravi.
Interazioni con l’uso dello Spedra
Possibili interazioni farmacodinamiche con con l’uso dello Spedra (avanafil)
Nitrati con l’uso dello Spedra
È stato dimostrato che avanafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati rispetto al placebo in soggetti sani. Si ritiene che ciò derivi dagli effetti combinati dei nitrati e di avanafil nel pathway dell’ossido nitrico/cGMP. La somministrazione di avanafil a pazienti che stanno usando nitrati organici in qualsiasi forma o donatori di ossido nitrico (come il nitrito di amile) è controindicata. In un paziente che ha assunto avanafil da meno di 12 ore e a cui la somministrazione di nitrati sia ritenuta necessaria dal punto di vista medico in una situazione potenzialmente fatale, la probabilità di una riduzione significativa e potenzialmente pericolosa della pressione arteriosa aumenta. In queste circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto attenta supervisione medica, con un appropriato monitoraggio emodinamico.
Medicinali che riducono la pressione arteriosa sistemica con l’uso dello Spedra
Essendo un vasodilatatore, avanafil può ridurre la pressione arteriosa sistemica. Se Spedra viene usato in associazione con un altro medicinale che riduce la pressione arteriosa sistemica, gli effetti additivi possono causare ipotensione sintomatica (ad es. capogiri, stordimento, sincope o quasi-sincope). Negli studi clinici di fase 3 non si sono rilevati eventi di “ipotensione”, ma sono stati osservati episodi occasionali di “capogiri”. Negli studi clinici di fase 3 è stato osservato unepisodio di “sincope” durante il trattamento con placebo e uno durante il trattamento con 100 mg di avanafil.
I pazienti con ostruzione della gittata ventricolare sinistra (ad es. stenosi aortica, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica) e quelli con grave compromissione del controllo da parte del sistema nervoso autonomo della pressione arteriosa possono essere particolarmente sensibili all’azione dei vasodilatatori, incluso avanafil.
Alfa-bloccanti con l’uso dello Spedra
Le interazioni emodinamiche con doxazosina e tamsulosina sono state studiate su soggetti sani in uno studio crossover a due vie. In pazienti che ricevevano un trattamento stabile con doxazosina, le medie delle massime riduzioni, sottratto l’effetto del placebo, della pressione sistolica in piedi e in posizione supina in seguito a somministrazione di avanafil erano rispettivamente di 2,5 mmHg e di 6,0 mmHg. In totale 7 pazienti su 24 hanno presentato, in seguito a somministrazione di avanafil, valori pressori o riduzioni rispetto al basale di potenziale significatività clinica.
In pazienti che ricevevano un trattamento stabile con tamsulosina, le medie delle massime riduzioni, sottratto l’effetto del placebo, della pressione sistolica in piedi e in posizione supina in seguito a somministrazione di avanafil erano rispettivamente di 3,6 mmHg e di 3,1 mmHg e 5 pazienti su 24 hanno presentato, in seguito a somministrazione di avanafil, valori pressori o riduzioni rispetto al basale di potenziale significatività clinica. Non sono stati segnalati casi di sincope o di altri eventi avversi gravi associati alla riduzione della pressione sanguigna in nessuna coorte di soggetti.
Antipertensivi diversi dagli alfa-bloccanti con l’uso dello Spedra
È stato condotto uno studio clinico per valutare l’effetto di avanafil sul potenziamento degli effetti di riduzione della pressione arteriosa di alcuni medicinali antipertensivi (amlodipina ed enalapril). I risultati hanno mostrato una media della riduzione massima della pressione arteriosa in posizione supina pari a 2/3 mmHg rispetto a placebo con enalapril e pari a 1/-1 mmHg con amlodipina quando avanafil è stato somministrato in concomitanza. Vi era una differenza statisticamente significativa della riduzione massima rispetto al basale della pressione diastolica in posizione supina solo con enalapril e avanafil, valore che tornava al basale 4 ore dopo la dose di avanafil. In entrambe le coorti, un soggetto ha presentato una riduzione della pressione arteriosa senza sintomi di ipotensione, che si è risolta entro 1 ora dall’esordio. Avanafil non ha effetti sulla farmacocinetica di amlodipina, ma amlodipina aumenta l’esposizione massima e totale ad avanafil rispettivamente del 28% e del 60%.
Alcol con l’uso dello Spedra
Il consumo di alcol in associazione con avanafil può aumentare la possibilità di ipotensione sintomatica. In uno studio crossover a tre vie e a singola dose in soggetti sani, la media della riduzione massima della pressione diastolica era significativamente superiore in seguito alla somministrazione di avanafil con alcol, rispetto ad avanafil da solo (3,2 mmHg) o all’alcol da solo (5,0 mmHg).
Altri trattamenti per la disfunzione erettile
La sicurezza e l’efficacia dell’associazioni di avanafil e altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate.
Effetti di altre sostanze su avanafil
Avanafil è un substrato del CYP3A4 ed è metabolizzato principalmente da tale citocromo. Alcuni studi hanno dimostrato che i medicinali che inibiscono il CYP3A4 possono aumentare l’esposizione ad avanafil.
Inibitori del CYP3A4
Ketoconazolo (400 mg al giomo), un inibitore selettivo e molto potente del CYP3A4, ha aumentato la Cmax e l’esposizione (AUC) di una singola dose di 50 mg di avanafil rispettivamente di 3 volte e di 14 volte e ha allungato l’emivita di avanafil a circa 9 ore. Ritonavir (600 mg al giomo), un inibitore molto potente del CYP3A4, che inibisce anche il CYP2C9, ha aumentato la Cmax e l’AUC di una singoladose di 50 mg di avanafil rispettivamente di 2 volte e di 13 volte e ha allungato l’emivita di avanafil a circa 9 ore. E’ atteso che altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, nefadozone, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atanazavir e telitromicina) abbiano effetti simili. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di avanafil e di potenti inibitori del CYP3A4 è controindicata.
Eritromicina (500 mg al giomo), un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato la Cmax e l’AUC di una singola dose di 200 mg di avanafil rispettivamente di circa 2 volte e 3 volte e ha allungato l’emivita di avanafil a circa 8 ore. E’ atteso che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir e verapamil) abbiano effetti simili. Di conseguenza, la dose massima raccomandata di avanafil è 100 mg, da non superare una volta ogni 48 ore per i pazienti che assumono in concomitanza inibitori moderati del CYP3A4.
Sebbene non siano state studiate interazioni specifiche, altri inibitori del CYP3A4, incluso il succo di pompelmo, aumentano probabilmente l’esposizione di avanafil. I pazienti devono essere informati di evitare di bere il succo di pompelmo nelle 24 precedenti all’assunzione di avanafil.
Substrati del CYP3A4
Amlodipina (5 mg al giomo) ha aumentato la Cmax e l’AUC di una singola dose di 200 mg di avanafil rispettivamente di circa il 28% e il 60%. Queste variazioni dell’esposizione non sono considerate clinicamente significative. Una singola dose di avanafil non ha avuto alcun effetto sui livelli plasmatici di amlodipina.
Sebbene non siano state studiate interazioni specifiche di avanafil con rivaroxaban e apixaban (entrambi substrati del CYP3A4), non si prevedono tali interazioni.
Induttori del citocromo P450
L’effetto potenziale degli induttori del CYP, soprattutto degli induttori del CYP3A4 (ad es. bosentan, carbamazepina, efavirenz, fenobarbital e rifampina) sulla farmacocinetica e l’efficacia di avanafil non è stato valutato. L’uso concomitante di avanafil e di un induttore del CYP non è raccomandato in quanto potrebbe ridurre l’efficacia di avanafil.
Effetti di avanafil su altri medicinali
Inibizione del citocromo P450
Negli studi in vitro in microsomi epatici umani, avanafil ha mostrato un potenziale trascurabile di interazioni farmaco-farmaco con CYP1A1/2, 2A6, 2B6 e 2E1. Inoltre, i metaboliti di avanafil (M4, M16 e M&SUP2;7) hanno anche dimostrato un’inibizione minima dei CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. In base a questi dati, non si prevede che avanafil abbia un effetto significativo su altri medicinali metabolizzati da questi enzimi.
I dati in vitro hanno identificato potenziali interazioni di avanafil con i CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 e 3A4, mentre ulteriori studi clinici usando omeprazolo, rosiglitazone e desipramina non hanno rivelato interazioni clinicamente rilevanti con i CYP 2C19, 2C8/9 e 2D6.
Induzione del citocromo P450
L’induzione potenziale di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 da parte di avanafil valutata in epatociti umani primari in vitro non ha rivelato potenziali interazioni a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Trasportatori
I risultati in vitro hanno mostrato una capacità modesta di avanafil di agire come substrato della P-gp e come inibitore della P-gp con digossina come substrato, a concentrazioni di avanafil inferiori alla concentrazione intestinale calcolata. La potenziale capacità di avanafil di interferire con il trasporto di altri medicinali mediati dalla P-gp non è nota.
L’effetto di avanafil su altri trasportatori non è noto.
Gravidanza e allattamento con l’uso dello Spedra
Gravidanza
Spedra non è indicato per l’uso nella donna.
Non esistono dati relativi all’uso di avanafil in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale.
Allattamento con l’uso dello Spedra
Non esistono dati relativi all’uso di avanafil durante l’allattamento.
Fertilità con l’uso dello Spedra
Non si sono verificati effetti sulla motilità o sulla morfologia dello sperma dopo singole somministrazioni orali di 200 mg di avanafil in volontari sani.
Attualmente non sono disponibili dati sulla spermatogenesi negli uomini adulti sani e negli uomini adulti con disfunzione erettile lieve.
Uso dello Spedra ed Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine –
Spedra altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché in studi clinici su avanafil sono stati segnalati capogiri e disturbi della vista, i pazienti devono essere consapevoli della propria reazione a Spedra prima di guidare veicoli o usare macchinari.
Effetti indesiderati dello Spedra –
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di Spedra si basa su 2 144 soggetti esposti ad avanafil durante il programma di sviluppo clinico. Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici sono state cefalea, vampate, congestione nasale e dei seni paranasali e dolore dorsale. Gli eventi avversi generali e le reazioni avverse per i soggetti trattati con avanafil erano più frequenti nei soggetti con indice di massa corporea (IMC) normale (IMC < 25).
Nello studio clinico a lungo termine, la percentuale di pazienti che ha manifestato reazioni avverse si è ridotta con l’aumento della durata del trattamento.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella seguente elenca le reazioni avverse osservate in studi clinici controllati verso placebo in base alla convenzione MedDRA sulla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Reazione avversa (termine preferito MedDRA)
Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Rara
Infezioni ed infestazioni Influenza, nasofaringite
Disturbi del sistema immunitario Allergia stagionale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Gotta
Disturbi psichiatrici Insonnia, eiaculazione precoce, percezioni inadeguate
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri, sonnolenza, cefalea sinusale Iperattività psicomotoria
Patologie dell’occhio Offuscamento della vista
Patologie cardiache Palpitazioni Angina pectoris, tachicardia
Patologie vascolari Vampate Vampate di calore Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Congestione dei seni paranasali, dispnea da sforzo Rinorrea, congestione dell’apparato, respiratorio superiore
Patologie gastrointestinali Dispepsia, nausea, vomito, disturbi allo stomaco Secchezza delle fauci, gastrite, dolore alla parte inferiore dell’addome, diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale, rigidità muscolare Dolore ai fianchi, mialgia, spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie Pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disturbi al pene, erezione spontanea del pene, prurito genitale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Astenia, dolore toracico, malattia simil- influenzale, edema periferico
Esami diagnostici Aumento degli enzimi epatici, elettrocardiogramma anormale, aumento della frequenza cardiaca Aumento della pressione arteriosa, presenza di sangue nelle urine, soffio al cuore, aumento degli antigeni prostatici specifici, aumento ponderale Aumento della bilirubina ematica Aumento della creatinina ematica Aumento della temperatura corporea
Descrizione di reazioni avverse selezionate osservate con altri inibitori della PDE5
Neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) e perdita improvvisa dell’udito sono state segnalate con altri inibitori della PDE5 in un piccolo numero di casi nel corso di studi clinici e
dell’esperienza post-commercializzazione. Non sono stati segnalati casi durante gli studi clinici su avanafil. Nel corso dell’esperienza post-commercializzazione e di studi clinici è stato segnalato con altri inibitori della PDE5 un piccolo numero di casi di priapismo. Non sono stati segnalati casi durante gli studi clinici su avanafil.
Nel corso dell’esperienza post-commercializzazione e di studi clinici è stato segnalato con altri inibitori della PDE5 un piccolo numero di casi di ematuria, ematospermia ed emorragia del pene.
Nel corso dell’esperienza post-commercializzazione è stata segnalata ipotensione con altri inibitori della PDE5 e negli studi clinici con avanafil sono stati segnalati capogiri, un sintomo comunemente causato dall’abbassamento della pressione arteriosa.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Sovradosaggio dello Spedra –
Dosi singole fino a 800 mg di avanafil sono state somministrate a soggetti sani e dosi giornaliere multiple fino a 300 mg sono state somministrate a pazienti. Le reazioni avverse erano simili a quelle osservate a dosaggi più bassi, ma i tassi d’incidenza e la gravità erano maggiori.
In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto standard quando necessario. Non è atteso che la dialisi renale acceleri la clearance in quanto avanafil è fortemente legato alle proteine plasmatiche e non è eliminato nelle urine.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DELLO SPEDRA
Proprietà farmacodinamiche dello Spedra
Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnato.
Codice ATC: non ancora assegnato.
Meccanismo d’azione
Avanafil è un inibitore reversibile, potente e altamente selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per la guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale causa il rilascio locale di ossido nitrico, l’inibizione della PDE5 da parte di avanafil produce un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi del pene. Ciò determina il rilassamento dei muscoli lisci e l’afflusso di sangue nei tessuti del pene, con conseguente erezione. Avanafil non ha alcun effetto in assenza di stimolazione sessuale.
Effetti farmacodinamici dello Spedra
Studi in vitro hanno dimostrato che avanafil è altamente selettivo per la PDE5. Il suo effetto è più potente sulla PDE5 che su altre fosfodiesterasi note (> 100 volte rispetto a PDE6; > 1 000 volte rispetto a PDE4, PDE8 e PDE10; > 5 000 volte rispetto a PDE2 e PDE7; > 10 000 volte rispetto a PDE1, PDE3, PDE9 e PDE11). Avanafil è > 100 volte più potente sulla PDE5 che sulla PDE6, che si trova nella retina e che è responsabile della fototrasduzione. La selettività di circa 20 000 volte superiore per la PDE5 rispetto alla PDE3, un enzima che si trova nel cuore e nei vasi sanguigni, è importante in quanto la PDE3 è coinvolta nel controllo della contrazione cardiaca.
In uno studio di pletismografia del pene (RigiScan), avanafil 200 mg ha prodotto erezioni considerate sufficienti per la penetrazione (60% di rigidità secondo RigiScan) in alcuni uomini appena 20 minuti dopo la somministrazione e la risposta globale di questi soggetti ad avanafil è stata statisticamente significativa, rispetto al placebo, nell’intervallo di tempo 20-40 minuti.
Efficacia e sicurezza clinica dello Spedra
In studi clinici, è stato valutato l’effetto di avanafil sulla capacità degli uomini affetti da disfunzione erettile (DE) di raggiungere e mantenere un’erezione sufficiente per un’attività sessuale soddisfacente. Avanafil è stato valutato in 3 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, a gruppi paralleli, di una durata massima di 3 mesi nella popolazione generale affetta da DE, in pazienti affetti da diabete di tipo 1 o di tipo 2 e DE, e in pazienti affetti da DE in seguito a prostatectomia radicale nerve-sparing bilaterale. In totale 1.168 pazienti hanno ricevuto avanafil, al bisogno e a dosi di 50 mg, 100 mg e 200 mg. I pazienti dovevano assumere 1 dose del medicinale in studio circa 30 minuti prima dell’inizio dell’attività sessuale.
Inoltre, un sottogruppo di pazienti è stato arruolato in uno studio di estensione in aperto in cui 493 pazienti hanno ricevuto avanafil per almeno 6 mesi e 153 pazienti per almeno 12 mesi. I pazienti sono stati inizialmente assegnati ad avanafil 100 mg e, in qualsiasi momento durante lo studio, potevano richiedere di aumentare la dose di avanafil a 200 mg o di ridurla a 50 mg in base alla loro risposta individuale al trattamento.
In tutti gli studi, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi di tutte le misure di efficacia primaria per tutte e tre le dosi di avanafil rispetto al placebo. Queste differenze si sono mantenute nel trattamento a lungo termine.
Nella popolazione generale affetta da DE, la percentuale media di tentativi risultanti in un rapporto sessuale riuscito è stata all’incirca del 47%, 58% e 59%, rispettivamente nei gruppi trattati con 50 mg, 100 mg e 200 mg di avanafil, rispetto al 28% circa con placebo.
Negli uomini affetti da diabete di tipo 1 o di tipo 2, la percentuale media di tentativi risultanti in rapporti sessuali riusciti è stata all’incirca del 34% e del 40%, rispettivamente per i gruppi trattati con 100 mg e 200 mg di avanafil, rispetto al 21% circa del gruppo placebo.
Negli uomini affetti da DE in seguito a prostatectomia radicale bilaterale nerve-sparing, la percentuale media di tentativi risultanti in rapporti sessuali riusciti è stata all’incirca del 23% e del 26%, rispettivamente per i gruppi trattati con 100 mg e 200 mg di avanafil, rispetto al 9% circa del gruppo placebo.
In tutti gli studi principali su avanafil, la percentuale di tentativi di rapporti sessuali riusciti è stata significativamente superiore per tutte le dosi di avanafil rispetto al placebo per tutti gli intervalli post-somministrazione esaminati.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spedra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la disfunzione erettile.
Proprietà farmacocinetiche dello Spedra
Avanafil è rapidamente assorbito in seguito a somministrazione orale, con un Tmax mediano compreso tra 30 e 45 minuti. La sua farmacocinetica è proporzionale alla dose nell’intervallo posologico raccomandato. Viene eliminato principalmente mediante metabolismo epatico (soprattutto CYP3A4). L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo e ritonavir) è associato a una maggiore esposizione plasmatica di avanafil. Avanafil ha un’emivita terminale di circa 6-17 ore.
Assorbimento dello Spedra
Avanafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazione plasmatiche massime osservate vengono raggiunte entro 0,5-0,75 ore dalla somministrazione orale a digiuno. Quando avanafil viene assunto con un pasto ricco di grassi, il tasso di assorbimento è ridotto, con un ritardo medio del Tmax di 1,25 ore e una riduzione media della Cmax del 39% (200 mg). Non vi sono effetti sull’ampiezza dell’esposizione (AUC). Le piccole variazioni della Cmax di avanafil sono considerate di minima significatività clinica.
Distribuzione
Avanafil è legato alle proteine plasmatiche per il 99% circa. Il legame alle proteine è indipendente dalle concentrazioni totali del principio attivo, dall’età e dalla funzione renale o epatica.
Avanafil non si accumula nel plasma quando somministrato due volte al giomo per 7 giorni alla dose di 200 mg.
In base alle misurazioni di avanafil nello sperma di volontari sani 45-90 minuti dopo la somministrazione, meno dello 0,0002% della dose somministrata è presente nello sperma dei pazienti.
Biotrasformazione
Avanafil è eliminato principalmente dagli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Le concentrazioni plasmatiche dei principali metaboliti circolanti, M4 e M16, sono rispettivamente pari al 23% e al 29% del composto originario. Il metabolita M4 mostra un profilo di selettività per la fosfodiesterasi simile a quello di avanafil e una potenza inibitoria in vitro per la PDE5 pari al 18% di quella di avanafil. M4 è quindi responsabile del 4% circa dell’attività farmacologica totale. Il metabolita M16 è inattivo nei confronti della PDE5.
Eliminazione dello Spedra
Avanafil è ampiamente metabolizzato negli esseri umani. Dopo somministrazione orale, avanafil viene escreto come metaboliti principalmente nelle feci (il 63% circa della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (il 21% circa della dose orale somministrata).
Altre popolazioni particolari
Pazienti anziani
I pazienti anziani (65 anni o più) hanno un’esposizione comparabile a quella osservata nei pazienti più giovani (18-45 anni). Tuttavia i dati sui soggetti di età superiore a 70 anni sono limitati.
Compromissione renale e uso dello Spedra
Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina ≥ 50, < 80 ml/min) e moderata (clearance della creatinina ≥ 30, < 50 ml/min), la farmacocinetica di una singola dose da 200 mg di avanafil non è alterata. Non sono disponibili dati per i soggetti affetti da insufficienza renale grave o malattia renale in fase terminale sottoposti a emodialisi.
Compromissione epatica e uso dello Spedra
I soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) hanno un’esposizione comparabile ai soggetti con funzione epatica normale quando è somministrata una singola dose di avanafil di 200 mg.
L’esposizione 4 ore dopo la somministrazione di 200 mg di avanafil è inferiore nei soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. La concentrazione massima e l’esposizione sono simili a quelle osservate dopo che soggetti con funzione epatica normale hanno ricevuto una dose efficace di avanafil da 100 mg.
Dati preclinici di sicurezza e uso dello Spedra
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.
In uno studio sulla fertilità del ratto e sullo sviluppo embrionale precoce, si sono verificati riduzione della fertilità e della motilità dello sperma, alterazione dei cicli estrali e aumento della percentuale di sperma anormale con l’assunzione di 1 000 mg/kg/giomo, dose che ha anche causato tossicità parentale nei maschi e nelle femmine trattate. In ratti maschi non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità e sui parametri spermatici a dosi fino a 300 mg/kg/giomo (9 volte l’esposizione umana in base all’AUC del farmaco non legato alla dose di 200 mg). Non sono stati rilevati effetti sui testicoli correlati al trattamento in ratti o topi trattati con dosi fino a 600 o 1 000 mg/kg/giomo per 2 anni, né in cani trattati con avanafil per 9 mesi a esposizioni 110 volte superiori alla dose massima umana raccomandata (MHRD – Maximum Human Recommended Dose).
In ratte gravide, non sono state osservate evidenze di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità a dosi fino a 300 mg/kg/giomo (circa 15 volte la MHRD in base ai mg/m² in un soggetto di 60 kg). Alla dose tossica per la madre di 1 000 mg/kg/giomo (49 volte circa la MRHD in base ai mg/m²), si è verificata una riduzione del peso corporeo fetale senza segni di teratogenicità. In coniglie gravide, non sono state osservate evidenze di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità a dosi fino a 240 mg/kg/giomo (circa 23 volte la MHRD in base ai mg/m²). Nello studio sui conigli, è stata osservata tossicità per la madre a 240 mg/kg/giomo.
In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, i piccoli hanno presentato riduzioni persistenti del peso corporeo a dosi pari o superiori a 300 mg/kg/giomo (15 volte circa la MRHD in base ai mg/m²) e ritardo dello sviluppo sessuale a 600 mg/kg/giomo (29 volte circa la MRHD in base ai mg/m²).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE SULLO SPEDRA
Eccipienti
Mannitolo
Acido fumarico
Idrossipropilcellulosa
Idrossipropilcellulosa poco sostituita
Calcio carbonato
Magnesio stearato
Ossido di ferro giallo (E172)
Incompatibilità –
Non pertinente.
Periodo di validità –
48 mesi.
Speciali precauzioni per la conservazione dello Spedra
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Natura e contenuto della confezione dello Spedra
Blister di PVC/PCTFE/alluminio in scatole da 4, 8 e 12 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione –
Nessuna istruzione particolare.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO DELLO SPEDRA
MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lussemburgo
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO –
EU/1/13/841/008-010
042876084
042876096
042876108
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE –
Data della prima autorizzazione: 21 giugno 2013
*** Contatti e Consulenza Specialistica con il Dott. Pierpaolo Casto:
Via Magenta, 64 CASARANO (Lecce)
Tel. 328 9197451 * 0833 501735
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